解释癫痫中的耐药性
2013-07-31 10:46:30   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

研究人员表示，脑部某些部位中 P-糖蛋白过度活化与抗癫痫药物耐药性有关
背景
癫痫的啮齿类动物模型研究表明，血脑屏障中的多药转运蛋白（如 P-糖蛋白）可能通过降低靶位点的抗癫痫药物浓度而引起耐药性。 我们在颞叶癫痫患者中对 P-糖蛋白在其体内的活性进行了评估。
方法
我们选择了 16 名已接受了至少两种抗癫痫药物，但仍出现癫痫发作的耐药性颞叶癫痫患者，八名至少具有 3 年活动性颞叶癫痫病史，但在抗癫痫药物治疗后至少一年未发生癫痫的患者，以及 17 名健康对照者。 所有参与者均接受了 P-糖蛋白底物 (R)-[11C] 维拉帕米基线 PET 扫描。 接着，耐药性患者和健康对照者均接受了 30 分钟的 P-糖蛋白抑制剂他立喹达 (tariquidar) 输注，并在 60 分钟后再次接受了 (R)-[11C] 维拉帕米 PET 扫描。 无癫痫发作的患者在同一天接受了第二次扫描，但未接受他立喹达输注。 我们利用体素计算了 (R)-[11C] 维拉帕米的血浆至脑内转运速率常数，K1 (mL/min/cm3)。 较低的基线 K1 和输注他立喹达后 K1 增幅减小对应于较高的 P-糖蛋白活性。
结果
在 2008 年 10 月至 2011 年 11 月之间，我们在 14 名耐药性患者、八名无癫痫发作患者和 13 名健康对照者中完成了 (R)-[11C] 维拉帕米 PET 研究。 基于体素的分析表明，与无癫痫发作的患者相比，在同侧杏仁核 (0·031 vs 0·036 mL/min/cm3; p=0·014)、双侧海马旁回 (0·032 vs 0·037; p<0·0001)、梭状回 (0·036 vs 0·041; p<0·0001)、颞下回 (0·035 vs 0·041; p<0·0001) 和颞中回 (0·038 vs 0·044; p<0·0001) 中，耐药性患者的基线 K1 较低时，则对应于较高的基线 P-糖蛋白活性。 较高的 P-糖蛋白活性与全脑灰质 (p=0·016) 和海马 (p=0·029) 中较高的癫痫发作频率相关。 我们发现，健康对照者在接受 2 mg/kg 的他立喹达后，全脑 K1 增大了 56·8%，在剂量为 3 mg/kg 时则增大了 57·9%；而耐药性颞叶癫痫患者在接受剂量为 2 mg/kg 他立喹达时，全脑 K1 仅增大了 21·9%，在剂量为 3 mg/kg 时则增大了 42·6%。 他立喹达应答的差异在硬化型海马中最为明显（在患者中平均增大 24·5%；在健康对照者中平均增大 65%，p<0·0001）。
结果解读
我们的研究结果支持这一假说，即脑部某些区域中的 P-糖蛋白过度活化与颞叶癫痫的耐药性相关。 如果该关系得到确认，我们便可确定 P-糖蛋白为耐药性的一个因素，只要我们能够克服 P-糖蛋白过度活化，便可将其作为潜在的治疗策略加以研究。
Feldmann M, Asselin MC, Liu J, et al. P-glycoprotein expression and function in patients with temporal lobe epilepsy: a case-control study. Lancet Neurol. 2013;12:777-85.