HuD抗体相关副肿瘤性神经疾病患者癌症生存的前瞻性研究
2021-04-12 18:59:31   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 前瞻性研究 | 癌症生存率 | 副肿瘤性神经疾病
副肿瘤性神经系统疾病(PND)常在肿瘤检测之前出现，并伴有少数患者的自发肿瘤消退，这表明对HuD的免疫反应(可能由细胞毒性T细胞介导)可能对患者有帮助。然而，在以前的回顾性研究中，Hu抗体相关PNDs(Hu-Ab/PNDs)患者的生存率与无神经系统疾病的小细胞肺癌(SCLC)患者相似。本文首次前瞻性地研究了大量Hu-Ab/PNDs患者的肿瘤预后，并与同期无神经症状的SCLC患者进行了比较。
从2012年7月到2015年6月，本文前瞻性地在牛津大学医院收集了所有Hu抗体阳性的血清样本，作为常规诊断测试的一部分，通过英国152家急性医院信托基金会的转诊。研究小组和转诊医生根据已发表的诊断标准对相关PND进行了诊断分类。为进行生存率比较，前瞻性地从245名无PND的小细胞肺癌患者中获得同期对照数据和治疗前血清样本，在同一时期来自诺丁汉特伦特地区。将血清样本储存在?80°C下，通过ELISA重新检测Hu和SOX2抗体，并在冷冻大鼠小脑上检测副肿瘤抗体，使用多线杂交证实阳性结果。
招募了103名患者。两组患者的诊断年龄相似，但103例Hu Ab/PND患者中女性多于245例SCLC对照组(60%比49%;p=0.048)。最常见的临床综合征为亚急性感觉神经病变、小脑变性/共济失调或边缘脑炎，其余患者多灶受累、自主神经功能衰竭、Lambert-Eaton肌无力综合征或神经病变(感觉运动，纯运动)。103例Hu-Ab/PND患者中14例未发现癌症，15例有SCLC以外的肿瘤，剩下64例Hu-Ab/PND/SCLC患者。与SCLC对照组(88/245，35.9%)相比，Hu-Ab/PND/SCLC患者(32/64，50%)在癌症诊断中的局限期SCLC更常见(p=0.04)。Hu-Ab/PND/SCLC患者的放化疗方案与SCLC对照组相似。
Hu抗体阳性患者中，Hu抗体滴度高于22/245 SCLC对照组(p=0.018)，而随访时，癌症患者(n=89)的Hu抗体滴度高于未发现癌症的患者(n=14)(p=0.019)。SOX2抗体在Hu-Ab/PND/SCLC患者中的检出率(31/60，52%)高于其他肿瘤或无肿瘤患者(6/37，16%;p=0.0005)和预测SCLC(阳性预测值85%，阴性预测值53%)。Hu抗体阳性患者中，Hu抗体滴度高于22/245 SCLC对照组(p=0.018)，而随访时，癌症患者(n=89)的Hu抗体滴度高于未发现癌症的患者(n=14)(p=0.019)。SOX2抗体在Hu-Ab/PND/SCLC患者中的检出率(31/60，52%)高于其他肿瘤或无肿瘤患者(6/37，16%;p=0.0005)和预测SCLC(阳性预测值85%，阴性预测值53%)。
大多数死亡原因被认为与癌症有关(总死亡人数为45/76;Hu-Ab/PND/SCLC患者死亡人数为34/49;Hu-Ab/PND/SCLC患者死亡人数为11/19)，尤其是PND局限于周围神经系统的Hu-Ab/PND/SCLC患者(20/29，69%)。在14例Hu-Ab/PND非癌症患者中，有8例死亡是由于PND影响中枢神经系统，3例周围神经系统受累死于与PND无关的疾病(脑出血、肺炎、心力衰竭)。8人中有6人在未经尸检的情况下死亡(5人经过18个月以上的肿瘤随访监测)，2人甚至在尸检时也没有癌症的迹象。然而，剩下的6人在中位数为54个月(范围为28-126个月)后，在最后一次复查中仍然活着。
所有64例Hu-Ab/PND/SCLC患者自SCLC确诊后的中位癌症生存期(11.5个月)均高于245例SCLC对照组(9.75个月;p=0.04;图1B)，但与25例Hu-Ab/PND患者(7个月;p=0.7，对数秩;)无显著差异。然而，在多变量Cox回归分析中，考虑到疾病程度、年龄和性别等已知的SCLC生存预后因素，Hu抗体相关PND与SCLC的存在并没有带来显著的生存优势(p=0.24，HR 0.83，95%?CI 0.61至1.13;在)。然而，Hu Ab/PND/SCLC患者存活超过48个月的比例(10/64(16%)高于无神经症状的SCLC患者(16/245(6.5%);p=0.02)。Hu-Ab/PNDs患者在18个月时无癌生存率为95.5%，阴性预测值为92.9%。
研究结果表明，与无神经系统疾病的小细胞肺癌患者相比，Hu-Ab/PND/SCLC患者的预后总体上是适度的，局限期小细胞肺癌的发生率更高。
Maddison P, Lang B, Thomsen S, et al Prospective study of cancer survival in patients with HuD-antibody-associated paraneoplastic neurological disorders Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 30 March 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-326067