恐惧记忆真能被抹除吗?
2009-05-26 20:36:09   来源：   作者：  评论：0 点击：

在一个前后透明的封闭盒子里，一只小鼠左瞅瞅、右看看，似乎在寻找出口。盒子发出“嘟嘟……”的响声，小鼠无动于衷，依然自由活动。突然，小鼠“吱”地惊跳起来。它的小爪被电击中了。原来，盒子底部的钢条板是陷阱——电极板。

    随即，可怜的小鼠被拿出了“电击盒”，放回它平时生活的窝中。当24小时后再次被放入“电击盒”时，小鼠很快意识到这是个恐怖的地方。它一动不动地趴在电极板上，身体微微颤抖，显得心有余悸。 

   紧接着，小鼠又被放入一个没有电极板的新盒子中，它喜好探究的天性又出现了，四处自由走动。但是“嘟”声一响，小鼠又一动不动地趴在钢条板上——它记得“嘟”声后挨电击的“悲惨”遭遇。

    另一只小鼠也同样走了这么一遭，不同的是，它在第二次被放到“电击盒”里时，却依然左瞅右看，似乎没在这里遭过罪似的。把它放入新盒后，“嘟……”也没能引起它的重视，依然“我行我素”，四处行走。

    很显然，后一只小鼠有点“与众不同”，它是一只“蛋白修饰转基因小鼠”。华东师范大学脑功能基因组学教育部上海市重点实验室的中美联合团队已通过遗传工程技术，使它的基因在受精卵时，就多含了一个名为αCaMKII-F89G的基因片段，这个基因片段可以控制合成名为αCaMKII的蛋白激酶。令研究者感到好奇的是，“蛋白修饰转基因小鼠”似乎忘记了恐惧，难道它的恐惧记忆被抹除了？

    记忆对人类的生活极为重要，即使恐惧等一些痛苦的记忆也是如此，因为痛苦的记忆能使人吸取教训、避免犯错、逃避类似情景和远离危险，更好地进行自我保护。然而，经历巨大灾难的人，如战争和地震的幸存者，往往会产生终身难忘的强烈恐怖记忆，这种痛苦的记忆会严重影响他们的生活质量，使他们痛不欲生，甚至导致精神疾患。

    今年的汶川大地震就让不少灾区民众产生了严重的痛苦记忆，虽然震后不少心理援助专家和志愿者前往灾区为他们进行心理抚慰，但这种巨大的身心损害显然不易消除。实际上，科学家们也一直在探索是否能选择性地抹除恐怖记忆，如果能够成功，对经历过巨大灾难的人来说，无疑是个福音。

    经过几十年的研究，科学家已经发现记忆过程大致可分为获得、巩固、储存和提取四个阶段。“蛋白修饰转基因小鼠”似乎忘记了之前在“电击盒”里的遭遇，αCaMKII的高表达究竟损害了记忆的哪一阶段？是记忆获得阶段、保持阶段还是提取阶段？

    研究者继续用这只特殊的转基因小鼠做实验。

 

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正常的小鼠体内含有内源性的αCaMKII蛋白激酶，而特殊的转基因小鼠的不同之处在于：除了内源性的αCaMKII蛋白激酶，它还额外地含有外源性经过修饰的αCaMKII蛋白激酶。所以要研究转基因小鼠究竟是在记忆哪一阶段出了问题，一个方法就是在记忆的不同阶段控制转基因小鼠外源性蛋白激酶的活性功能。

    华东师范大学联合研究团队筛选出了一种特异性的蛋白抑制剂，可以实时地专门抑制外源性αCaMKII蛋白激酶。

    抑制剂可以用腹腔注射的方式，也可以用随水口服的方式，腹腔注射的方式起效更快，一般8分钟达到最强效果，40分钟药效消除，所以选择在记忆的不同阶段使用抑制剂，真相也就大白了。

    研究者在转基因小鼠第一次放入“电击盒”前15分钟就注射抑制剂，直至被再次放入同一个“电击盒”前40分钟才停止使用抑制剂，这意味着在记忆的前三个阶段(除了提取阶段)，转基因小鼠的外源性αCaMKII蛋白激酶被抑制了，在记忆的前三阶段，它和一般的小鼠没什么区别。只是当它再次被放到“电击盒”里时，外源性αCaMKII蛋白激酶才发挥作用。转基因小鼠果然没什么恐惧反应！这表明，在记忆提取阶段，蛋白激酶瞬时的高表达能使小鼠忘记在“电击盒”里遭受的皮肉之苦了。

    研究者又在想：外源性αCaMKII蛋白激酶是阻碍了恐惧记忆的提取，还是抹除了恐惧记忆呢？我们经常会遇到这种情况：在街上遇到一个曾经认识的人和你打招呼，一开始想不起来他(她)的姓名，但“使劲想”就想起来了——“哦，原来是你啊”；不过，也有可能怎么想都想不起来。前种情况是记忆提取出了问题，“姓名”的记忆是存在的。而后一种现象，可能是关于这个人“姓名”的记忆消失了。

    为了回答这个问题，研究者们又接着进行实验，第三次将小鼠放入同一个“电击盒”，与第二次不同的是，直到被放到盒子前8分钟开始注射抑制剂，等它到了盒子里后抑制剂已发挥作用，抑制外源性αCaMKII蛋白激酶的功能，结果转基因小鼠还是无所畏惧，原来它的场景恐惧记忆的损害，并不是因为αCaMKII的瞬时高表达阻碍了记忆的提取过程，而是由于永久抹除(或消弱)了已储存的场景恐惧记忆。

    “那也就意味着，如果在提取记忆阶段，把αCaMKII的活性提高，就可以把场景恐惧记忆抹除了。”研究者们兴奋不已。

    还有一个疑问，转基因小鼠的场景恐惧记忆被抹除了，那其他的记忆会受到影响吗？会不会成为一只失忆的小鼠？课题组又增加一个实验，最后再将转基因小鼠(外源性αCaMKII蛋白激酶继续被抑制)放入一个没有电极板但有“嘟嘟”声的新盒子里，小鼠一听到“嘟嘟”的声音，就又躲在新盒子的一角，一动不动。这表明了，这种αCaMKII瞬时过量表达引起的记忆抹除，选择性地限定于所提取的场景恐惧记忆，对已保存的其他记忆并不产生影响。

    这一系列新发现，不仅揭示了特定记忆可被选择性地操控，而且也提示，通过寻找激活αCaMKII或其下游靶标的化合物，可能开发出抹除痛苦记忆的药物，使创伤后应激障碍的病人消弱恐怖经历的记忆，摆脱噩梦缠身的痛苦。研究小组还发现，该技术对抹除大脑的新、旧恐惧记忆和其他记忆(如新异物体识别记忆)同样有效。

    实际上，科学家们一直试图研究记忆过程各阶段的分子机制，但由于目前的基因剔除技术是在DNA水平上操控基因的变化，时间分辨率不够，不能实时控制蛋白质的功能；而传统的药理学方法也缺乏分子特异性和区域特异性，所以现有的技术无法深入地研究蛋白质在记忆各个阶段中的作用。而华东师范大学的中美联合团队将化学修饰技术和遗传学技术相结合，构建了脑功能模式动物，将分子水平的研究与整体行为水平的研究进行有机交叉和整合，系统研究重要蛋白质在学习记忆中的功能与作用机制。

    这个项目的最大特点就是：在整体动物上，实现了对特定蛋白功能的实时调控(分钟级)，能快速、特异地抑制蛋白质的功能，从而较为细致地研究特定蛋白质在记忆获得、巩固、储存和提取各阶段的作用。

    这种全方位的立体式研究，相当于在底层可以特异性地改变大脑的某些硬件结构，在高层又能够对这种模式动物的特定学习记忆能力，进行特异性的研究与分析。因此，这个项目具有传统单一研究方法所不具备的观察角度，能更深入和精确地揭示大脑功能的分子神经机制。

    “记忆可被选择性地抹除这一新发现，揭示即使已形成的稳固记忆，仍可通过某些途径加以特异调节，此发现为治疗创伤后应激障碍综合征，即抹除恐惧痛苦记忆，提供了重要的启示。”论文作者曹晓华博士说。此外，在体快速蛋白修饰新技术也具有广阔的应用前景，对研究各种蛋白质在整体动物中的功能机理具有重要的作用。

    10月23日，这项具有创新意义的研究论文《运用化学遗传学方法诱导式地选择性抹除小鼠记忆》，由国际权威刊物《神经元》以封面文章发表。该项研究主要是由华东师范大学曹晓华、王惠敏、梅兵博士与美国乔治亚乔治亚医科大学的钱卓博士共同完成的。

    论文引起了学术界的广泛关注。美国《science》(科学)杂志、《Scientific American》(科学美国人)和《Discover》(发现)等科学媒体都对这一研究成果进行了深入报道与评述。美国《Washington Post》(华盛顿邮报)以及英国《Telegraph》(每日电讯报)等也对该研究成果进行了报道。

    尽管这一创新性的成果，将记忆抹除由神话故事和科学幻想变为现实，但论文的通讯作者钱卓博士强调：“我们目前的技术还无法直接应用于临床。人类大脑学习记忆功能的机理极为复杂，我们仅在探索大脑奥秘的漫长道路上迈出了小小的一步。”