SLE及继发性噬血细胞综合征
2012-07-12 21:00:39   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

本杰明·J·乌特萨尔（Uttenthal）等 英国伦敦市皇家免费（Royal Free）（医院）血液科和伦敦大学医学院等

       一名29岁男性因间断发热、全身湿透的盗汗、食欲下降及吸气时加重的左上腹痛1周到当地医院就诊。他没有报告体重减轻、咳嗽、呼吸困难、恶心、腹泻、皮疹、口腔溃疡、关节痛或眼部或尿路症状。

　　
       这例年轻患者以发热及腹痛就诊。在证实为其他原因之前，患者显著的全身性症状和病程短首先提示感染。吸气时加重的左上腹痛可能是由横膈上方或下方的（疾 病）过程所致。呼吸道的细菌与病毒感染常见，并可能引起胸膜痛，但没有呼吸困难、胸痛及咳嗽，因而不太可能是这些诊断。尽管与位于右侧的膈下脓肿相比，位 于左侧的膈下脓肿更为少见，但仍应考虑到膈下脓肿（的可能），还应考虑到脾的炎症、梗死或浸润。尽管在发热和出汗的年轻人中，应该考虑到霍奇金病，但是， 根据目前所提供的信息，似乎不可能是结缔组织病或者癌症。此时，我会要求获得关于该患者医学既往史的更多信息以及感染的所有危险因素。

　　
       8年前，该患者出现过一次伴有炎性指标升高持续12周的发热。他接受了癌症和感染（包括结核病在内）的评价，不过没有辨别出任何原因。（该患者）随后出现 了关节疼痛，并且其抗核抗体检查出现了低滴度的阳性。患者接受了2个月的口服糖皮质激素治疗，症状缓解。随后，他未再服用任何药物。他出生于英国，父母是 印度人，他与他的妻子一起在伦敦生活，其职业是管理顾问。他偶尔前往印度旅行，最后一次旅行是发生在4年前。他从不吸烟，很少饮酒，也没有发现感染人类免 疫缺陷病毒（HIV）的危险因素。他的父亲死于侵袭性自然杀伤细胞性白血病。（他）没有自身免疫性疾病或凝血疾病的家族史。

　　
       不清楚患者目前的疾病是代表此前病况的复发还是二者之间没有关系。我担心复发性炎症性疾病的可能，（这些疾病）包括系统性红斑狼疮（SLE）、抗中性粒细 胞胞质抗体相关性血管炎以及成人斯蒂尔病 。要考虑的重要感染包括结核病、疟疾及HIV感染。结核病的发病率在非白人种族的患者中较高，并且几乎近半数的患者仅仅表现为肺外病变。这例患者的旅行可 能使其暴露于间日疟原虫感染（在印度这是疟疾最常见的原因），由于在肝内为静止的休眠子，疾病常于初次起病后的数月至数年复发。对于任何出现复发性发热性 疾病的年轻患者，必须考虑到HIV感染。此前的急性HIV感染在数年后，可能出现获得性免疫缺陷综合征——根据感染或淋巴瘤来定义。年轻人的阵发性发热也 可能由周期性发热综合征[如家族性地中海热和肿瘤坏死因子（TNF）受体相关的周期性综合征（TRAPS）]所致，尽管在这些病例中，发热的发作通常于数 周至数月内复发，而不是在数年内。

　　
       临床检查确认体温为38.2°C，不过患者看上去状况良好。血压为 125/64 mmHg，脉搏为92次/分钟，脉律齐。心音正常，呼吸音清。没有肝脾大、淋巴结病、腹部压痛或肿物。患者警醒，定向力正常，没有乏力或感觉缺陷。没有皮 疹和关节红斑或肿胀。

　　
       白细胞计数为2500/mm3， 中性粒细胞为62%（1540），淋巴细胞为22% （560），单核细胞为15% （380），嗜碱性粒细胞<1%，嗜酸性粒细胞<1%。血红蛋白水平为11.5 g/dl，血小板计数为107000/mm3。网织红细胞计数为0.3% （正常范围为0.5～1.5）。凝血酶原时间为14.2秒 （正常范围为9.6～11.6），激活的部分促凝血酶原激酶时间为75.4秒 （正常范围为24～32），与正常血浆混合的校正值为 61.3秒。血清钠水平为127 mmol/L，钾为3.9 mmol/L，血尿素氮为8.1 mg/dl（2.9 mmol/L）， 肌酐为1.2 mg/dl（106 μmol/L）。肝功能检查和血清淀粉酶水平正常。（患者的）红细胞沉降率为 88 mm/第一小时内，C反应蛋白为0.8 mg/dl（正常值为<0.5）。取得了血培养（样本）。

　　
       患者的全血细胞减少伴 网织红细胞计数降低表明骨髓造血减低，而非脾或其他部位的血细胞外周破坏。他的发热及全血细胞减少增加了急性感染的可能性，尤其是病毒（如细小病毒 B19）急性感染的可能性。在年轻人中，虽然爱泼斯坦-巴尔病毒（EB病毒，EBV）或巨细胞病毒（CMV）的原发性感染是发热性疾病的一个常见原因，但 这些感染通常伴有反应性淋巴细胞，而这例患者没有。癌、白血病或非霍奇金淋巴瘤所致的骨髓和脾浸润常常伴有发热。还应考虑到再生障碍性贫血并发感染的可能 性。

　　
       激活的部分促凝血酶原激酶时间显著延长，并且在添加正常血浆后仍然无法使其恢复正常，这表明同时存在有凝血抑制剂（如狼疮抗凝物）。SLE时也可能出现发 热。然而，许多结缔组织病伴有红细胞沉降率及C反应蛋白水平均升高。SLE常常伴随红细胞沉降率升高，而C反应蛋白水平接近正常，这例患者正是如此。

　　进一步的实验室检查应该包括补体水平、抗核抗体、抗可提取核抗原（ENA）和双链DNA（dsDNA，筛查SLE）抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（筛查 血管炎）以及抗磷脂综合征的检查（抗心脂和抗β2糖蛋白-Ⅰ抗体以及狼疮抗凝物）。应检查血涂片是否有疟疾及骨髓的不典型增生或浸润征象。有必要进行 EBV、 CMV、HIV和细小病毒B19的血清学检查。此时，有必要进行胸部、腹部及骨盆的计算机体层扫描 （CT）成像，以发现各部位的淋巴结病、感 染灶或器官增大。

　　
       患者接受了静脉阿莫西林和克拉维酸治疗，但是每天仍有峰热（spiking fever），体温峰值超过38.5℃。在随后的2天，患者出现了头痛、意识错乱和肌痉挛，还出现了蛋白尿（蛋白质为1.78 g/L），将患者转往三级医院（最高级别的医院，译者注）。胸部X线片和脑磁共振成像检查未见异常。腰椎穿刺术显示脑脊液初压（opening pressure）正常，脑脊液蛋白及葡萄糖水平正常，显微镜下未见细胞。胸部、腹部及骨盆CT成像未见异常。血小板计数降至12000/mm3，中性粒 细胞计数降至290/mm3。

　　
       血培养和尿培养均为阴性，1型和2型HIV、人类嗜T细胞淋巴细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、伯内特考克斯体 （Coxiella burnetii）、布氏菌、支原体、鹦鹉热衣原体、军团菌及弓形虫血清学检查也均为阴性。呼吸道合胞病毒、流感病毒、细小病毒 B19、CMV、EBV、人疱疹病毒6及人疱疹病毒8的多聚酶链反应检测均为阴性，结核病的酶联免疫吸附斑点检测也为阴性。
抗核抗体及抗dsDNA抗体检查阳性，滴度均为1:320。抗Sm、抗Ro及抗La抗体均为阴性。C3水平为0.54 g/L（正常值为>0.7），C4水平为0.07 g/L（正常值为>0.16）。狼疮抗凝物检查为阳性。抗心脂IgG抗体报告为中度阳性，IgM抗体检查为阴性。尿沉渣及血清肌酐水平仍然维持正 常。

　　
       根据抗核抗体及抗ds-DNA抗体检查阳性、全血细胞减少以及蛋白尿，患者患有SLE。符合这一诊断的其他特点包括发热和脑病以及腹痛，腹痛可能提示浆膜 炎。SLE时常见狼疮抗凝物与抗心脂抗体。血细胞减少在SLE时也比较常见，并且反映包括慢性疾病的贫血、外周免疫介导的损害、原发性骨髓受累及治疗相关 的血液系统毒性在内的多种多样的机制。不过，这例患者显著的血细胞减少提出噬血细胞综合征这一更为严重的可能诊断，这需要尽快评价巨噬细胞激活的标志物， 包括铁蛋白、空腹甘油三酯和纤维蛋白原水平以及骨髓检查。

　　
       血清铁蛋白水平为105506 μg/L（男性正常范围为30～400），空腹甘油三酯为494.24 mg/dl[5.58 mmol/L，正常范围为<177.15（<2）]，纤维蛋白原为0.98 g/L（正常范围为1.8～3.6）。复查血培养和尿培养为无菌。骨髓抽吸及环钻活检显示巨噬细胞增殖和吞噬红细胞系、髓细胞系及巨核细胞系造血细胞的现 象（图1A 及1B）。

　　
       发热、全血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症及噬血细胞现象的这些结果提示噬血细胞综合征，在这一病例中，（噬血细胞综合征）是 由SLE所致。我会立即开始静脉糖皮质激素治疗，这是因为糖皮质激素起效迅速，并具有与免疫抑制剂一样的有效性，虽然这例患者随后可能需要接受糖皮质激素 助减剂的治疗。在担心有感染的患者中，常采用静脉用免疫球蛋白作为免疫调节剂。考虑到在持续发热及严重中性粒细胞减少的情况下需要免疫抑制治疗，我将扩大 抗微生物（治疗）的覆盖范围。

　　
       开始了静脉甲泼尼龙（1 g/d，应用3天）及静脉免疫球蛋白（2 g/kg体重，应用2天）的治疗，抗微生物方案扩大至包括静脉美罗培南及阿昔洛韦的治疗，并口服氟康唑预防性抗真菌。患者接受了红细胞及血小板输注。发热 消退，但是全血细胞减少仍持续存在，患者持续存在注意力及短期记忆力方面的困难。加用了吗替麦考酚酯（1 g ,每日2次），随后，患者的血细胞减少及认知功能改善。（图2）。

　　
患者的糖皮质激素治疗逐渐减量，并口服泼尼松龙及吗替麦考酚酯出院。出院时，患者的白细胞计数及血细胞比容正常，患者有轻度血小板减少，6周后缓解。患者的病况稳步改善，此后的2年内逐渐停用了全部免疫抑制治疗。患者恢复了全职工作，3年后的随诊时，情况仍良好。

　　
       评论

　　
       这一病例凸显了发热与全血细胞减少的两种重要且相关的原因，即SLE及噬血细胞综合征。在这例患者中，促使我们考虑到SLE的特点包括发热、提示浆膜炎的腹痛、蛋白尿及全血细胞减少，抗核抗体、抗dsDNA抗体及狼疮抗凝物的存在确认了诊断。

　　
       SLE常常伴有发热和血细胞减少，这两种表现可能均反映潜在的疾病活动，但如果这些现象严重或者持续存在，则应该考虑另外的原因。在这例患者中，持续强烈 的发热及严重而迅速进展的全血细胞减少提示严重感染或继发性噬血细胞综合征。对抗微生物药物（治疗）反应不良和铁蛋白水平很高促使我们进行骨髓检查，检查 确认了继发性噬血细胞综合征。

　　
       继发性噬血细胞综合征（有时也称为巨噬细胞激活综合征）在任何年龄均可起病，是感染、血液系统癌症、药物暴露（尤其是暴露于免疫调节药物）及自身免疫性疾 病的一种罕见并发症。最常见的感染触发原因为EBV，不过HIV也越来越有涉及，并且许多其他的病毒、细菌和原虫感染也与继发性噬血细胞综合征有关 1，2。

　　
       在成人中的伴有噬血细胞综合征的自身免疫性疾病中，到目前为止，SLE最为常见，占大约60%的病例，在SLE患者中，噬血细胞综合征的患病率估计达2.4%3，4。成人斯蒂尔病占10%～15%的病例4，5。

　　成人斯蒂尔病及继发性噬血细胞综合征的特征之间存在相当多的重叠，对于任何发生血细胞减少的成人斯蒂尔病患者，均应考虑到噬血细胞现象（hemophagocytosis）的可能性6。

　　
       （我们）对继发性噬血细胞综合征的潜在机制了解较少。不过，有研究表明，一些病例与编码家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（一种常于婴儿期起病的原发性 疾病）的杂合突变和基因多态性有关7-9。已辨别的突变与细胞毒性淋巴细胞及自然杀伤细胞的杀伤作用缺陷有关，据推测，抗原或抗原呈递细胞的清除缺陷，导 致对免疫反应的刺激持续存在，继而出现细胞因子风暴，最终引发这一病况的诸多表现10。高水平的白细胞介素-1、白细胞介素-6、TNF和干扰素-γ引起 发热，上调铁蛋白的转录及分泌，并通过骨髓抑制而不是吞噬作用（此疾病的形态学标志）引起（血）细胞减少 11。

　　
       对于继发性噬血细胞综合征，尚没有确认的诊断标准，不过提示（该病）的特点包括体温升高、器官增大、（血）细胞减少及凝血病、铁蛋白水平显著升高、高甘油 三酯血症及低纤维蛋白原血症。骨髓检查常显示噬血细胞现象，不过最初可能没有这一表现，或局限于其他器官（例如脾或淋巴结）12。

　　
        （目前）缺乏指导成人中有关特定治疗决策的临床试验数据，继发性噬血细胞综合征的处理基础是控制细胞因子风暴，治疗可能的触发因素，以及支持治疗。伴有自 身免疫性疾病的患者可能需要免疫抑制治疗。病例系列研究的报告描述了采用多种免疫抑制剂对患者进行治疗的良好转归，这些药物包括糖皮质激素（在此病况中最 为常用）、环磷酰胺、环孢素及静脉免疫球蛋白3，13。在难治性病例中，有应用依托泊苷、生物制剂及血浆去除术的报告11。由于这类患者超过50%存在感 染触发因素5，处方免疫抑制治疗时必须谨慎，并且应考虑同时给予抗微生物治疗。

　　
       在对患有自身免疫性疾病和继发性噬血细胞综合征成人进行研究的3项病例系列研究中，死亡率变化范围为7%～38%3-5。据报告，死亡预测因素包括C反应 蛋白水平高于5 mg/dl，血小板计数低于50000/mm3，存在感染，以及此前应用糖皮质激素。我们的患者有严重血小板减少，但无其他与预后较差相关的表现。

　　
       这个病例强调，在（临床）表现对于已确诊的病况来说不典型时，考虑（存在）其他的可能性具有重要意义。一旦作出SLE的诊断，下一步关键是要认识到持续的 发热及全血细胞减少提示了另一诊断：继发性噬血细胞综合征。迅速辨别SLE的这一威胁生命的并发症，有助于早期采取积极处理及取得良好的临床转归。

　　
（N Engl J Med 2012;366:2216-21.June 7，2012） [0950501]