2012，再看特发性肺纤维化治疗药物选择
2012-08-31 20:21:19   来源：医学论坛网   作者：特发性肺纤维化  评论：0 点击：

2011年3月，美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）及拉丁美洲胸科协会（ALAT）共同发表了《特发性肺纤维化诊治循证指南》。该指南是目前对特发性肺纤维化（IPF）的最新共识，其为IPF的疾病管理（尤其是诊断及治疗）提供了循证医学建议，标志着人们对IPF的认识又进入了一个新的阶段。

　　然而，近1年来，随着新的临床试验结果在重要杂志上相继发表，使得2011指南中IPF治疗的药物选择遭遇了新的挑战。

　　2011特发性肺纤维化诊治循证指南介绍

　　2011指南以临床实际问题为主线，对每一个问题的现有循证医学证据质量进行分级（高、中、低、很低），根据循证医学证据质量等级和专家委员会投票结果作出赞同或反对的推荐建议（强推荐、弱推荐、强不推荐、弱不推荐）。

　　遗憾的是，根据目前发表的文献证据，委员会认为目前尚无治疗IPF的确切有效药物，因此委员会对绝大多数的药物治疗方案做出不同强度的反对推荐建议。对大部分治疗方案的推荐意见都是强不推荐，即缺乏足够证据支持应该常规使用这些药物治疗。

　　其中包括：⑴ 糖皮质激素单药治疗；

　　⑵ 秋水仙碱；

　　⑶ 环孢素A；

　　⑷ 糖皮质激素联合免疫调节剂；

　　⑸ 干扰素γ-1b；

　　⑹ 波生坦；

　　⑺ 依那西普。

　　有少数临床药物试验结果提示某些药物对IPF患者可能有益，委员会对这些药物的意见是弱不推荐，表明这些治疗的收益与风险尚不明确，还需要更高质量的研究结果来证实。弱不推荐的药物可能适用于一些特定的患者，对于充分知情且有强烈药物治疗意愿的IPF患者，委员会建议可以选用这些弱不推荐的药物。

　　其中包括：⑴ 糖皮质激素、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗；

　　⑵ N-乙酰半胱氨酸单药治疗；

　　⑶ 抗凝治疗；

　　⑷ 吡非尼酮单药治疗。

　　挑战一：泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗增加IPF患者的死亡率和住院率

　　美国一项研究（PANTHER-IPF研究）表明，泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗增加IPF患者的死亡率和住院率，故而不建议IPF患者采用上述三药联合治疗方案。研究发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2012，366：1968）。

　　该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入236例肺功能轻－中度受损[用力肺活量（FVC）≥50%预计值，一氧化氮弥散量（DLCO）≥30%]的IPF患者，年龄为35～85岁。患者被随机分为3组，即泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗组（简称三药联合治疗组）、N-乙酰半胱氨酸单药治疗组和安慰剂组，病例数为1:1:1。主要研究终点是，在为期60周的研究时间内，患者FVC的纵向改变值；次要观察终点包括死亡率、生存期、IPF急性加重发生率、疾病进展时间等。

　　平均研究进程为32周的中期数据分析结果显示，与安慰剂组相比，三药联合治疗组患者的死亡率（8例对1例，P=0.01）和住院率（23例次对7例次，P＜0.001）均显著较高；两组间FVC的下降程度无统计学差异（0.24 L对0.23 L，P=0.85）；三药联合治疗组的IPF急性加重事件发生率为6%，而安慰剂组无急性加重事件发生；三药联合治疗组的严重不良事件（SAE）发生率高于安慰剂组（24例次对8例次，P=0.001）。

　　鉴于三药联合治疗组的死亡率、住院率及SAE发生率均明显高于安慰剂组，该研究于2011年10月14日提前终止三联药物的使用。因观察期尚未结束，仅能提供三药联合治疗组和安慰剂组之间的结果，N-乙酰半胱氨酸单药组的疗效有待进一步观察、分析。

　　挑战二：华法林治疗增加进展期IPF患者死亡事件

　　美国一项研究（ACE-IPF研究）表明，华法林并不改善进展期IPF患者的预后；对于没有抗凝指征的IPF患者，采用华法林治疗会导致更多的死亡事件。研究发表于《美国呼吸与重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med 2012，186：88）。

　　该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入145例进展期IPF患者，年龄为35岁～80岁。患者被随机分为两组，即华法林治疗组[使用华法林后的国际标准化比值（INR）控制在2～3]和对照组（安慰剂），病例数为1:1。进展期IPF的定义为，① 呼吸困难加重；② FVC下降≥10%基线值或DLCO下降≥15%基线值或血氧饱和度下降≥5%或胸部影像学进展。主要研究终点为，在48周的研究期内，各种原因所致死亡、住院（非出血性疾病及非呼吸系统疾病相关的住院）情况和FVC下降≥10%基线值。

　　平均研究进程为28周的中期数据分析结果显示，主要终点事件发生情况为，① 华法林组发生23次，对照组17次（P=0.27）；华法林组患者全因死亡率高于对照组（P=0.005）；② 与呼吸系统疾病相关死亡事件的发生情况为，华法林组11/14，对照组3/3；与心血管疾病相关死亡事件的发生情况为，华法林组3例，对照组0例；③ 华法林组患者全因住院率高于对照组（P=0.034）；④ 经治疗后，华法林组患者的肺功能（FVC、DLCO、6分钟步行试验）指标与对照组无明显差异。在出血情况方面，华法林组患者的大出血事件和小出血事件分别发生了2次和6次，而对照组为1次和2次。

　　鉴于华法林组患者的死亡数显著高于对照组，数据安全监察委员会（DSMB）要求召开中期评估，并终止该研究。

　　小结

　　由于IPF病因不清，发病机制不明，目前仍缺乏确切有效的治疗药物。确诊后，患者的中位生存期约为2.5年～3.5年。上述二项临床研究结果的发表，基本上否定了三联治疗方案和抗凝治疗方案。因此，2011指南中提出的可以酌情选用的4种弱不推荐药物方案，仅剩下单用N-乙酰半胱氨酸和吡非尼酮了，这使得IPF的内科治疗步入几乎无药可选的窘境。

　　所幸的是，国内外学者依然坚持对IPF药物治疗的研究，PANTHER-IPF后期研究在继续观察N-乙酰半胱氨酸单药治疗的疗效，国内正在开展吡非尼酮治疗IPF的Ⅲ期临床试验。此外，多国、多中心联合开展的三种细胞因子[血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）]酪氨酸激酶受体抑制剂BIBF1120治疗IPF的的Ⅲ期临床试验也正在进行。

　　我们期待，有更多前瞻性随机对照研究出现，更期待有循证医学支持的新治疗药物诞生，在不远的将来能给IPF的药物治疗提供更多选择。