结直肠癌治疗研究篇
2012-02-12 10:12:24   来源：中国医学论坛报   作者：  评论：0 点击：

　　Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗：XELOX方案显著提高OS

　　“相信凭借此试验结果，XELOX将会获得与FOLFOX平等的推荐级别，成为术后辅助化疗的金标准。”

　　在MOSAIC和NSABPC-07试验确立了5氟尿嘧啶（5-FU）/叶酸（LV）/奥沙利铂作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案后，另外一个方案XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）一直努力成为治疗方案中的新成员。

　　NO 16968试验（XELOXA）对比了XELOX和静脉推注5-FU/LV作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的疗效。早在2009年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，该试验就有了无病生存率（DFS）阳性的结果（HR=0.80，95%CI 0.69~

　　0.93，P=0.0038），证实对比5-FU/LV，XELOX方案显著改善生存，从而使XELOX跻身术后辅助化疗的标准方案。但由于16968试验一直没有总生存（OS）的结果，在推荐的证据级别上，XELOX始终略低FOLFOX方案一等。

　　本次会上，16968试验的主要研究者，德国的施莫尔（Schmoll）报道了随访7年后的OS结果（摘要号388），与5-FU\LV相 比，XELOX显著延长了Ⅲ期结肠癌的OS，肿瘤相关死亡绝对数减少6%，死亡风险减少 17% （HR=0.83，95%CI 0.70~0.99，P=0.0367）。

　　相信凭借此试验结果，XELOX将会获得与FOLFOX平等的推荐级别，成为术后辅助化疗的金标准。而且，和DFS的数据一样，OS结果也显 示，70岁以上老年患者依然可以从XELOX获益（表），而MOSAIC、NSABP C-07试验结果则表明，70岁以上老年人不能从FOLFOX或 FLOX获益。

　　至此，结肠癌术后辅助化疗的标准方案，起码在中国常用的就有了2个选择，FOLFOX和XELOX。目前，两种方案从疗效上看是等效的，那么应 该如何为患者选择呢？笔者认为，应该个体化，更多考虑毒性谱的个体差异，患者年龄、伴发病、体力状况、接受治疗的方便程度，比如能否留置经外周中心静脉插 管（PICC）等，而社会经济条件、医疗保险覆盖情况等很多客观现实因素，在中国则相当大程度左右了医生及患者的治疗选择。

　　直肠癌术前同期放化疗：奥沙利铂未带来额外获益

　　“总之，目前关于局部进展期直肠癌的术前同期放化疗，标准模式仍应是45~50 Gy的放疗联合同期氟尿嘧啶类单药化疗（5-FU输注或口服卡培他滨），奥沙利铂或其他药物的使用只能作为研究性质。”

　　氟尿嘧啶类单药联合的术前同期放化疗（CRT）已经成为局部进展期直肠癌（T3以上或N阳性）的标准治疗。多个研究已经证明静脉输注5-FU与 口服卡培他滨在术前CRT中的疗效相当，可以互相替代。而奥沙利铂已经成为结肠癌辅助化疗的标准药物，被证明能在5-FU的基础上进一步提高疗效，因此业 界也期待奥沙利铂的加入能够提高直肠癌术前CRT的疗效，包括局部控制和远处转移。

　　本次会议报道的法国ACCORD-12试验就试图回答此问题。局部进展期直肠癌患者接受45 Gy的放射治疗（RT）联合卡培他滨的术前CRT 治疗，对比50 Gy RT联合卡培他滨/奥沙利铂的术前CRT，试验终点是病理完全缓解率（pCR）。2010年该试验已经报道了初步研究结果，奥沙利 铂的加入并未显著改善pCR（13.9% 对19.2%，P=0.09）。

　　本次会议报道了随访3年的生存情况（摘要号389），所有生存结果均为阴性，奥沙利铂的加入并未显著减少局部复发率（6.1%对4.7%）、远 处转移率（25%对21%），未显著改善3年OS率（87.6%对 88.3%）。相反，奥沙利铂明显增加了3/4级治疗相关毒性（11%对 25%，P<0.001）。

　　ACCORD-12试验是类似研究中第一个有生存资料的研究，尽管随访时间仅有3年，但也在一定程度上说明了问题。关于奥沙利铂能否提高局部进 展期直肠癌术前CRT疗效的争论，答案逐渐清晰，至少目前这种治疗方案（奥沙利铂50 mg/m2/周，与RT同步）并不能达到目的。

　　为了进一步改善CRT疗效，我们是应该摒弃奥沙利铂，另找其他替代药物呢？还是去改变目前这种每周给药的奥沙利铂使用方法呢？这将是未来研究的重点。

　　总之，目前关于局部进展期直肠癌的术前CRT，标准模式仍应是45~50 Gy的RT联合同期氟尿嘧啶类单药化疗（5-FU输注或口服卡培他滨），奥沙利铂或其他药物的使用，只能作为研究性质。

　　晚期疾病的治疗

　　Regorafenib：mCRC的靶向治疗新药？

　　“Ⅲ期临床试验CORRECT（摘要号LBA 385）无疑是结直肠癌研究领域最大的亮点。”

　　本次会议上由梅奥诊所（Mayo Clinic）的格罗斯（Grothey）教授报道的Ⅲ期临床试验CORRECT（摘要号LBA 385）无疑是结直肠癌领域最大的亮点。

　　接受过所有标准治疗（FU类、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗）后进展的760例转移性结直肠癌（mCRC）患者，按2:1随机分层后接受regorafenib或安慰剂联合最佳支持治疗。

　　Regorafenib是新研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以抑制多靶点，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）1~3、血小板 衍生生长因子（PDGFR）-β、PDGFR、c-KIT等。该药本来是开发用来治疗胃肠间质瘤和慢性粒细胞性白血病的，在Ⅰ期临床试验中显示出对 mCRC很好的疗效，疾病控制率（DCR）高达74%。

　　CORRECT研究结果表明，对比安慰剂，regorafenibde救援治疗能明显提高DCR（44.8% 对 15.3%，P<0.000001），显著延长OS（6.4个月对5.0个 月，HR=0.77，95%CI: 0.64~0.94，P=0.0052）和无进展生存（PFS，1.9个月对1.7个 月，HR=0.49，95%CI: 0.42~0.58，P<0.000001）。

　　与其他小分子TKI一样，regorafenib的治疗毒性也比较明显，发生率超过5%的3/4级毒性包括手足综合征（16.6%）、乏力（9.6%）、高血压（7.2%）、腹泻（7.2%）和皮疹/脱屑（5.8%）。

　　mCRC靶向治疗领域近年来多为失败的临床试验， CORRECT的阳性结果无疑是该领域一大亮点，但如何克服明显的毒性仍是一大挑战。

　　2012年，验证regorafenib在mCRC一/二线治疗中价值的Ⅲ期临床试验将在全球启动，期待regorafenib成为未来mCRC治疗的另一个靶向药物。

　　帕尼单抗在mCRC二线治疗中获认可

　　“和西妥昔单抗一样，帕尼单抗在mCRC二线治疗中的价值也获认可。”

　　来自意大利的索布雷罗（Sobrero）教授报道了181试验的结果（摘要号387）。1186例接受过不含伊立替康的一线治疗失败的mCRC 患者，接受FOLFIRI±帕尼单抗的二线治疗，在KRAS野生型患者中（597例），帕尼单抗的加入显著提高了客观反应率（36%对 10%，OR=5.50，95%CI: 3.32~8.87，P<0.0001），显著延长了PFS（6.7个月对4.9个 月，HR=0.73，95%CI: 0.60~0.88, P=0.001）。而OS未见明显延长（14.5个月对12.5个 月，HR=0.92，95%CI: 0.78 ~1.10，P=0.366）。这可能与后续的救援治疗不平衡有关。

　　至此，和西妥昔单抗一样，帕尼单抗在mCRC二线治疗中的价值也获认可。这两个抗表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物，均可与标准化疗联合，用于KRAS野生型mCRC的一线和二线治疗。