肺癌个体化治疗时代 LCMC腺癌表达图谱引人关注
2012-08-31 20:23:36   来源：医学论坛网   作者：韩晓红  评论：0 点击：

韩晓红，博士，研究员。现任中国医学科学院肿瘤医院国家抗肿瘤药物临床试验管理规范（GCP）中心临床药理研究室和抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室副主任、检验科副主任。主要研究领域包括抗肿瘤靶向药物疗效评价及预后相关的分子标志物研究，抗肿瘤新药Ⅰ期临床药代动力学和药效学研究等。现正承担国家“863”计划重大专项——“肿瘤早期诊断、药物选择和治疗监测等体外诊断试剂的研制”等课题。

　　近年来，以表皮生长因子受体（EGFR）为代表的分子靶向治疗逐渐成为重要治疗手段，但我们在临床实践中发现，并不是所有患者都能够从中获益。因此，寻找靶向药物的疗效预测标志物有助于选择优势患者，同时，筛选特异表达的分子靶点可为研发新型靶向药物提供理论依据。

　　由美国国立癌症研究所（NCI）肺癌突变联盟（LCMC）发起的一项研究，通过分析1000例ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者的基因突变类型，得到了10个基因在肺腺癌中的表达图谱，对推动肺癌个体化治疗的进程起到了重大的推动作用。本文重点介绍其中7个基因的相关研究及意义。

　　KRAS

　　多项研究表明KRAS基因突变与EGFR抑制剂的原发耐药有关。明确KRAS突变率，研发针对KRAS的靶向药物，具有重要的临床意义。

　　JBR.10研究检测到KRAS突变率约为26%。TRIBUTE研究中，274例肺癌患者的KRAS突变率约为21%，且KRAS突变者中接受单纯化疗者的疗效和总生存（OS）都显著优于联合EGFR抑制剂者。而在BR.21研究中，接受EGFR抑制剂治疗的KRAS野生型患者较突变型患者获益更明显（HR=0.69）。

　　EGFR

　　使用EGFR抑制剂前须检测其突变状态。第20外显子点突变T790M是EGFR抑制剂耐药的重要原因，这对靶向治疗提出了新挑战。

　　派斯（Paez）和林奇（Lynch）等证明EGFR的体细胞突变与EGFR抑制剂类药物敏感性相关。2009年，IPASS研究结果显示，EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者经EGFR抑制剂治疗的无进展生存（PFS）期较化疗显著延长（9.5个月对6.3个月，P＜0.05），而EGFR野生型患者从化疗中获益更大。

　　EML4-ALK

　　ALK基因融合不是晚期NSCLC的有利预后因素，但crizotinib可改善ALK阳性患者的生存。

　　既往研究显示，EML4-ALK基因融合变异率为2%～7%。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的一项研究显示，经EML4-ALK抑制剂crizotinib治疗的ALK阳性者的1年、2年生存率分别为74%和54%，且接受crizotinib二、三线治疗ALK阳性者的生存率显著高于ALK阳性对照组和ALK阴性对照组。

　　BRAF

　　尽管特异性药物在BRAFV600E突变黑色素瘤中高度有效，但其在肺癌中的疗效还需进一步观察。

　　研究者发现，对于1046例高加索NSCLC患者，BRAF突变率为1%～3%；腺癌患者的BRAF突变率高于鳞癌患者；V600E突变者的无病生存期和OS期较短。V600E是最常见的BRAF突变类型，肺癌中还有多种其他类型，包括G469A和D594G等。不过，特异性药物vemurafenib在肺癌中的疗效仍待进一步确定。

　　PIK3CA

　　PIK3CA突变是经EGFR抑制剂治疗后不良疾病进展时间和OS期的独立预测因子。

　　卢多维尼（Ludovini）等检测发现，PIK3CA的突变率为4.1%，可独立预测经EGFR抑制剂治疗后不良疾病进展时间和OS期。PI3K、AKT等持续活化及表达量增加，已在NSCLC、前列腺癌、结直肠癌等肿瘤中被发现。

　　HER2

　　含HER2

　　扩增的NSCLC对EGFR抑制剂的敏感性可能升高。

　　HER2基因扩增被认为是EGFR抑制剂的阳性预测因子。EGFR与ErbB3不能形成有效异源二聚体时，ErbB3可通过HER2活化来激活下游信号分子。

　　MET

　　约20%的EGFR抑制剂耐药是因MET基因扩增引起。

　　2011 ASCO年会上有研究显示，在MET阳性患者中，MET受体拮抗剂MetMAb联合厄洛替尼较安慰剂联合厄洛替尼在PFS期（2.9个月对1.5个月）和OS期（12.6个月对3.8个月）方面都有显著益处。MET相关研究提示，今后应更多关注标志物的预测，为个体化治疗提供依据。

　　■ 本研究组数据

　　● 肺癌 本研究组近年来在恶性肿瘤分子标志物检测方面积累了一定的经验。我们应用扩增阻滞突变体系（ARMS）技术对873例晚期NSCLC患者标本进行EGFR基因突变状态检测的结果如下。49.7%为EGFR突变阳性，其中19、21外显子突变者占所有突变者的89.2%。女性患者突变率（56%，62/111例）显著高于男性（42%，52/123例）。对于127例临床优势入组的NSCLC患者（93.7%能进行评价比对），若将免疫组化（IHC） 0和IHC 1+定义为ALK蛋白阴性表达，将IHC 2+和IHC 3+定义为ALK蛋白阳性表达，则IHC法检测ALK蛋白的阳性率为44.5%，荧光原位杂交（FISH）法检测ALK基因重排的阳性率为37.8%；与FISH结果比较，IHC检测的灵敏度和特异度分别为95.6%和94.6%，IHC与FISH检测结果的一致率达95%（κ＝0.894，P＜0.001）。

　　● 结直肠癌 我们应用直接测序法检测了668例结直肠癌临床样本，发现KRAS基因突变阳性率为34.9%，而BRAF基因总突变率为4.35%。

　　● 乳腺癌 我们应用FISH检测了818例乳腺癌患者的HER2基因扩增情况，结果27.1%有HER2基因扩增。

　　■ 小结

　　近年来，随着靶向治疗的日益兴起，各种靶向药物层出不穷。越来越多分子靶点被发现及靶向药物被研发给肿瘤患者的长期生存带来了希望，但靶向药物在应用过程中都面临着相同问题，即耐药和分子靶点的多样性，这给我们提出了新的挑战。而且仍有相当比例的未知基因有待我们去不断发现。未来，在肿瘤个体化诊疗的道路上，分子标志物的研究和检测必将发挥更深远的作用。