问答转移性乳腺癌的维持治疗
2012-02-12 10:10:59   来源：中国医学论坛报   作者：  评论：0 点击：

　　维持治疗的概念最初来源于结核病治疗的经验，后续在白血病治疗中得到验证。近年来，随着现代医学对肿瘤治疗的认识和理念的更新，提出了“肿瘤的 维持治疗”这一概念。维持治疗是指对接受若干个疗程联合治疗后处于完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者，为巩固疗效而采取的进一 步治疗。经典的模式是保留其中一个药作为维持治疗（Continuation-Maintenance）直至疾病进展，另一种方式是换药维持 （Switch-Maintenance）。

　　Q2.维持治疗的理由和证据

　　早期乳腺癌治疗目的是采用合适的药物、适当的剂量尽可能达到临床治愈。而转移性乳腺癌治 疗目的是减轻症状，改善生活质量，延长生存期。早在2003年世界卫生组织就定义恶性肿瘤为一种慢性疾病，和高血压、糖尿病等慢性疾病一样，抗肿瘤治疗是 一条漫漫长路。转移性乳腺癌是不可治愈的，且停止治疗后疾病较易发生进展，客观上需要采取“细水长流、延年益寿”，而不是“穷追猛打、轰轰烈烈”的策略。

　　一项荟萃分析（n=2269），共入选11项既往进行的针对转移性乳腺癌的随机试验，主要目的是观察转移性乳腺癌患者化疗周期长短对生存期的影 响。试验设计分为3组：对照组（任何化疗方案）；试验组1，与对照组相同种类的化疗方案，但治疗持续时间延长（连续性维持）；试验组2，与对照组相同种类 和时程的化疗方案，而后序贯不同类型的化疗药物（转换性维持）。结果显示，延长化疗时间可以改善患者总生存（OS，HR=0.92，P=0.046）及无 进展生存（PFS，HR= 0.66，P<0.001）。

　　关于合理的治疗周期，需要指出的是，临床研究中为了考核某一药物或方案的最佳疗效持续时间和最大耐受剂量，往往要求治疗至疾病进展，或出现不能 耐受的不良反应。临床实践毕竟与临床研究不同，应保持合理的治疗周期，转移性乳腺癌化疗方案显效时间为2个周期，一般4~6周期达到最佳效果。因此一线治 疗有效患者4~6个周期后可以考虑合理的维持治疗。

　　Q3.是不是所有药物均适合维持治疗？

　　取得阳性结果的GEICAM 2001-01研究中，288例转移性乳腺癌患者采用A→T（多柔比星→多西紫杉醇）方案序贯作为一线治疗后分为 维持治疗组和观察组。维持治疗采用脂质体多柔比星40 mg/m2，每28天为1周期，共6周期。维持治疗组显著延长PFS（16.04个月对9.96个 月，P=0.0001），且并无显著临床毒性。

　　而取得阴性结果的MANTA1研究，459例复发转移性乳腺癌患者采用一线AT方案（多柔比星或表柔比星联合紫杉醇）化疗6~8个周期后，随机 分为紫杉醇维持治疗组和观察组。中期分析显示，紫杉醇维持治疗组和观察组患者的PFS分别为8个月和9个月，无统计学差异。这表明一线采用蒽环类联合紫杉 类化疗后，再使用紫杉类维持治疗8个周期未取得PFS和OS优势。

　　Q4.如何选择适合的维持治疗药物？

　　理论上，维持治疗药物包括内分泌药物、靶向药物和细胞毒药物，而维持治疗的目的就是尽可能地延长对疾病的控制，这就需要患者对这种长疗程的治疗 有一定的耐受。因此实际临床上的理想选择应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨、内分泌药物或者靶向药物。内分泌治疗药 物的毒副反应小，且患者耐受性好，可在激素治疗敏感者中应用维持治疗。对于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者，持续应用曲妥珠单抗直至疾病 进展已被证实可以带来临床获益。而拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌后继以拉帕替尼进行维持治疗也有望成为一种新选择。另 外，E2100、AVADO、RIBBON-1试验的荟萃分析显示，联合使用贝伐珠单抗与化疗后继之以贝伐珠单抗进行维持治疗，也可提高临床获益率、延长 PFS期。

　　Q5.什么是维持治疗的节拍化疗？

　　节拍化疗是指密集、规律地使用相对低剂量的化疗药物，使药物长期持续发挥作用。

　　从节拍化疗的定义可以看出，节拍化疗与维持治疗的理念一致，是转移性乳腺癌一种有效的治疗策略。节拍化疗的优势在于①降低急性毒性，②较好的抗肿瘤活性，有时可以克服耐药。

　　S0430试验是SWOG研究组进行的卡培他滨联合环磷酰胺节拍化疗的试验，共112例患者入组，接受一至三线化疗，其中50%的患者为一线治 疗。化疗方案为环磷酰胺（100 mg，每日1次， 第1~14天）联合卡培他滨（1500 mg ，每日2次，第 8~21天），21天为1周期（剂量 不随体表面积调整）。在总研究人群中，显示有效率（RR）36%（35/96），PFS达5.9个月，OS达19.6个月。在可评价的一线治疗患者（52 /96）中，RR为27%；中位PFS期7.1个月，中位OS期24.7个月。

　　安全性方面，毒性反应发生率较低，无治疗相关性死亡；1例患者发生4级血栓形成/栓塞；7例患者发生3级手足综合征，各2例患者分别发生乏力、腹泻与脱水。

　　一项Ⅱ期试验研究低剂量卡培他滨在难治性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。共58例患者接受卡培他滨（1500 mg ，每日1次）口服，临床获益率为62%，中位PFS期7个月，中位OS期17个月。

　　Q6.维持治疗存在哪些问题？

　　目前维持治疗存在的问题如下：

　　1. 缺乏大规模多中心随机临床研究。

　　2. 维持治疗给药模式仍不确定，连续性维持治疗和转换性维持治疗孰优孰劣？

　　荀（Soon）等对非小细胞肺癌（NSCLC）维持治疗临床试验荟萃分析，共3种模式① 初始方案持续至进展，②初始方案，但增加周期数，③初始方案达到预定周期数之后改用其他方案。PFS结果显示，维持治疗采用第3种模式优于其他两种模式。

　　文献报告的OS获益的药物，培美曲塞和厄洛替尼，在维持治疗研究中，均未在一线治疗应用。维持治疗是选择原有效方案中的一个药物还是选择另外非交叉耐药的其他，药物仍需临床研究证实。

　　佩罗（Perol）在2010年美国临床肿瘤学会年会上报告了前瞻性研究结果。834例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，GC方案（吉西他滨+卡 铂）4个周期后随机分为观察组、吉西他滨维持治疗组和厄洛替尼组维持治疗组。3组的PFS分别为1.9、3.8和2.9个月，与观察组相比，吉西他滨和厄 洛替尼组的HR分别为0.55（P＜0.0001）、0.82（P＜0.002），对未经选择的NSCLC，吉西他滨维持治疗更优。

　　3. 维持治疗的最佳持续时间还不明确。

　　4. 维持治疗除基于影像检查的PFS外有无生物学标记等评价疗效、预测进展？

　　在未来的研究中，我们应该继续筛选高效、低毒、给药方便的药物并优化维持治疗方案；进一步区分那些能从维持治疗中获益的患者；积极探索间断用药 的可行性，如患者服用一段时间药物，休息一段时间，然后再服用药物，像结直肠癌的停停打打（stop and go）的维持治疗模式。

　　综上所述，复发转移性乳腺癌患者的治疗需要维持治疗。医生应该根据循证医学，选用高效、低毒、方便且患者依从性好的药物，从而兼顾患者生存和生活质量。

作者：军事医学科学院附属医院 张少华