顺铂经腹腔给药:卵巢癌化疗的新途径
2009-08-01 21:14:41   来源：   作者：  评论：0 点击：

顺氯氨铂(Cis一diehlorodiammine-platinum，CDDP)简称顺铂(eisplatin)，是治疗卵巢癌有显效的药物之一。文献表明，按常规经静脉途径给药，单一顺铂在作为第一线抗癌药时的有效率在67%左右;作为第二线药物时的有效率为30一50%。当顺铂和其他抗癌药联合应用时疗效更佳，有效率可达93%，其中显效43%，并可使晚期卵巢癌的生存时间平均达19个月。但是顺铂经静脉化疗后，卵巢癌的复发率仍占一定比例，即使是完全缓解者也难幸免。对复发性卵巢癌再次用顺铂等联合化疗，疗效明显下降，有报导有效率约72%，其中显效36%[6]。也有报导仅30%左右。因此，为提高卵巢癌的生存率，寻找新的给药途径势在必行。
　　经腹腔途径化疗的研究开始于70年代初。当时治疗的主要目的是控制腹水。
　　1978年，Chabner等在研究经静脉接受氨甲喋玲的药动学变化时，发现了腹膜对抗癌药物有弥散屏障(diffusionbarrier)作用。
　　这一重要发现提示抗癌药物可能在腹腔内高浓度集聚。同年，Dedrick等101提出了腹膜药动学的两室开放模型。该模型从理论上描述了抗癌药物经腹腔给药后在体内的变化过程。此后，顺铂等抗癌药的药动学研究相继出现。同时，各种给药装置也不断问世和完善。最近，这一领域的研究已从基础转向临床。所有研究表明，顺铂经腹腔化疗安全有效，是一有希望的给药途径。 
　　一、药动学研究
　　药物动力学过程是指药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和药物进入作用部位的途径、浓度等。药动学研究须同时阐明这两方面的规律。顺铂经腹腔给药有其独特的药动学过程。Dedrick等提出的两室开放模型假定:腹腔为一室，室内药物浓度均匀扩散;腹腔以外的人体(或动物体)为另一室，其中药物浓度也均匀分布。两室间药物经腹膜相互交换，爆丝冬在体循环消除。根据此模型，顺铂进入腹腔后先在腹腔内均匀分布，后逐渐透过腹膜进入体循环在体内再次均匀分布，最终由体循环排出体外。
　　有人认为，顺铂沿间接和直接两条途径进入卵巢等腹腔内脏器。间接途径是顺铂通过腹膜经淋巴或毛细血管吸收进入体循环，然后随血流到达作用部位。直接途径是指顺铂直接穿过腹膜进入作用部位。其间腹膜对药物的通透性至关重要，不仅影响药物在体内的分布，而且决定最终到达作用部位的浓度。一般认为，影响腹膜通透性的主要因素是药物的分子量和脂溶性!。小分子药物能通过细胞膜上小孔穿过腹膜，脂溶性药物则可经细胞间隙通过腹膜。有计算表明，腹膜对小分子物质的通透性与其分子量的平方根成反比。顺铂为水溶性药物，分子量约300，因此顺铂经埠腔给药后，由于存在腹膜屏障，腹腔内药浓度和血液中并不相同。腹腔内顺铂的清除率远低于体循环，从而保证了高浓度顺铂进入卵巢等作用部位。
    现有实验结果基本支持两室开放模型。
　　L用标记顺铂，以3mg/kg的相同剂量分别经静脉和经腹腔注入两组狗体内，用放射性同位素追踪测定血和组织浓度。结果发现顺铂血浓度在静脉给药组于给药后即刻达高峰(3.5u.g/ml)，随后‘呈快速和缓慢两相消除，在腹腔给药组于给药后4小时达高峰(1.5ug/ml)，继续维持4小时后缓慢消除。尽管后组的顺铂血浓度低于前组，但腹腔内脏器的组织浓度却高于前组2.5-8倍。另有学者用非火焰原子吸收光谱法测定顺铂在兔体内的药动学变化，发现顺铂血浓度在经静脉给药组于给药后即刻达高峰并以快速和缓慢两相消除，但在给药后24小时已低于0.lu.g/ml，腹腔给药组则相反，在给药后1小时达高峰(0.6u.g/ml) ,  2小时为0.3ug/ml，并继续维持9-6小时。腹腔内脏器的顺铂组织浓度测定表明，经腹腔给药组始终高于经静脉给药组。
　　以上两法仅测定了顺铂在血液和组织中的总药物浓度。现已表明，顺铂进入体内后先离解出氯离子变成水溶性分子，继而进入细胞和核内DNA交联产生细胞毒作用。此外，水溶性顺铂还可在细胞外与蛋白质、琉基、二硫化物等结合，这些结合形式的顺铂均无活性作用。
　　因此，为准确反映体内顺铂药动学变化，游离顺铂的测定是必要的。最近LoP。等通过超滤法除去和蛋白质结合的顺铂，研究游离顺铂的药动学变化。他们用顺铂经腹腔化疗6例卵巢癌的结果发现，腹水中总顺铂浓度在给药后即刻达高峰，其值和给哟量有关，但游离顺铂的浓度在给药后4一6。5小时才达高峰仅占总顺铂浓度的3一59%。血浆中总顺铂浓度的峰值在给药后4小时出现，约O。2一1.6ugml，但游离顺铂的峰值在给药后1.0一1.6小时便出现，约0一1.3ug/ml。上述实验均表明顺铂经腹腔化疗是一有效的给药途径，但具体结果差异较大，临床药动学研究也较少，尚未见有两种给药途径化疗的临床药动学比较研究。顺铂在体内活性成份的测定尚属开端，其应用价值也有待进一步探讨。
　　二、毒性作用研究
　　抗癌药物的毒性作用是影响药物疗效的重要因素。许多患者常因体内重要脏器中毒而中止化疗。因此，顺铂经腹腔给药所致的毒性作用是众多学者关注的课题之一。药动学研究已表明，尽管顺铂在腹腔中浓度很高，但经腹膜吸收进入体循环的血浓度峰值常低于直接静脉给药者。其消除形式也相类似。因此在理论上，此种给药途径所致的全身毒性作用至少不高于静脉给药者。实验表明，两种给药途径对肾和骨髓的毒性作用基本相似。Lagasse发现，经腹腔和经静脉接受顺铂的两组狗在给药4一8天内，肾组织的顺铂浓度相似。尸检结果，顺铂对肾小管和肾间质的损害程度也相似。通过白细胞和血小板计数监测，未见增加对骨髓的抑制作用。Sekiya等的兔实验结果基本一致。为减少顺铂的毒性作用和提高患者的耐受量，有人提倡用中和药物(Neutralizing agents。硫代硫酸钠是其中之一。该药属于解毒药类，通过活泼疏基和顺铂共价结合而阻止其进入细胞，从而抑制顺铂的细胞毒作用，体外研究证明这属于竞争性抑制。由于硫代硫酸钠在解毒的同时也削弱了顺铂的抗癌作用，故须经静脉给药。这样，顺铂主要集聚在腹腔内，硫代硫酸钠主要在体循环。仅当顺铂进入体循环后才与硫代硫酸钠结合转化为无毒形式。尽管硫代硫酸钠也可通过腹膜进入腹腔，但因腹腔中顺铂浓度很高，故其抑制作用相对较弱。从而保证顺铂有效的抗癌作。
　　现已证明，硫代硫酸钠是顺铂毒性作用的有力中和剂，尤其对肾脏有明显的保护作用。Howell等发现用2omg/kg顺铂注入大鼠腹腔，可在72小时造成肾髓质出血性改变。但同时给予400mg/kg硫代硫酸钠，肾损害减少50%;给予800mg/kg时肾损害消失。体外试验表明，硫代硫酸钠对顺铂所致的骨髓抑制也有保护作用。但同一作者在另一临床研究时仅发现对肾损害有保护作用。此外文献还报导，应用硫代硫酸钠可使顺铂的耐受剂量从90mg/m2增加到270mg/m2。
　　三、给药装置及并发症
　　给药装置的完善是经腹腔化疗得以实施的先决条件。目前常用的给药装置有Tenekhoff管和Port一A一Cath装置。Tenck一hoff管是一种20年前发明的硅胶管，最初用于腹膜透析。通常在局麻下放置，切口选择在腹直肌外侧平脐部位，切开腹壁后将导管一端放入腹腔，另一端留在体外。一般在术后5一7天伤口愈合后即可开始化疗。Port-A一Cath装置是在T6nckhoff管的基础上发展起来的，1982年开始应用，主要由Tsn一cklioff管和皮下注射门(sobeutaneousionportal)构成(见图)。装置经手术埋入腹壁后缝合皮肤。化疗时;则用注射针头刺入皮肤和皮下注射门上的橡皮隔，注入门内空腔的药物便经Tenckoff管导入腹腔。注射结束后拔出针头。
　　统计表明，放置装置时主要有肠穿图Port一A一Cath装置孔、出血、肠梗阻等并发症;放置后化疗时主要有感染、腹痛或不适等并发症。导管阻塞较为常见，一旦发生便丧失功能。P盯t一A一Cath装置不和外界直接相通，故有感染率低、病人无不适感和活动不受限制等优点。而Tenckhoff管有给药时间短，轻度阻塞容易疏通和放置、拔除方便等优点。有人哪了在观察78例用Tenokhoff管腹腔化疗的并发症时发现，3例在放置导管时出现肠穿孔，2例放置后并发肠梗阻，6例化疗时出现感染(腹膜炎和局部感染各3例)。多数有腹痛或不适，但不影响化疗。大部份导管阻塞(10/14)可用透析液加压注射和移动导管位置而排除。另有人观察54例接受Port一A一Cath装置22周内并发症的结果表明，有3例6次发生腹膜炎(1例发生4次)，均用抗生素控制。有2例因抗生素抗感染失败而拔除装置。未报导其他重要并发症。
　　总之，上述两种给药装置各有优劣，应用时须因人而宜。
　　四、临床评价
　　动物实验已证明，大剂量顺铂腹腔给药不但不增加全身毒性作用且有利于药物在卵巢等作用部位高浓度集聚。Alber，在体外研究顺铂浓度和其抑制卵巢癌细胞生长的关系时发现抗癌药的药效和作用部位的药物浓度呈正相关。因此，提高作用部位的顺铂浓度可增加疗效。
　　近年来，顺铂经腹腔化疗卵巢癌的临床研究报导较多件卜叨，从而使这一领域的研究日趋深入和全面。Markm尽n等咚“〕对17例卵巢癌经腹腔行以顺铂为主的联合化疗，同时静脉给予硫代硫酸钠。平均6一10个疗程，再次开腹未见肿瘤和腹水细胞学检查阴性者判为完全缓解。结果发现在原肿块直径Zcm的11例中仅1例部分缓解。Huinink等[2“]经腹腔给顺铂化疗顽固性卵巢癌58例，患者均曾接受包括顺铂的静脉化疗3一9个疗程，手术2次以上。结果完全缓解率为30%。但大多数病例原为临床亚期以下。最近，Lucas等附1报导经腹腔用顺铂等药联合化疗晚期卵巢癌的疗效。在60例静脉化疗后复发的顽固性卵巢癌中，最初临床期别l期44例，II期12例;瘤块直径>2cm者42例，<2cm者18例。腹腔给顺铂的剂量为100一200mg/m2，同时静脉给硫代硫酸钠。有效依据为腹水消失、瘤块缩小、腹水细胞学检查转阴或病理活检未见癌组织。平均随访11个月。在总共46例中19例有效，总有效率42%。其中40例瘤块直径>2cm者中17例有效，6例 　　临床观察表明，顺铂经腹腔化疗并不增加全身毒性作用。胃肠道反应较常见，但易控制，一般不影响化疗。顺铂剂量在100mg/m“时通常不引起肾功能受损和明显的骨髓抑制[25〕。Lueas等[27]的资料表明，在总共248个疗程中，仅6个(2.5%)发现血肌配高于1.5mg/d1，4疗程出现白细胞总数低于2，000/mm2和血小板低于75，000/mm2综上所述，顺铂经腹腔化疗是治疗卵巢癌有效安全的方法，临床上更适用于早期和小体积残余卵巢癌的化疗，对于第一线化疗失败的顽固性卵巢癌也有一定的缓解作用。但是对于瘤块体积大的晚期卵巢癌用本法化疗，疗效尚不肯定，有待于进一步研究和积累资料，才能最后评价。