腹泻、体重减轻待查值得再审视
2012-02-03 10:55:04   来源：中国医学论坛   作者：  评论：0 点击：

　　一名72岁男性为评估疲劳和体重减轻到 他的初级保健医师处就诊。在之前的8个月，该患者体重较基线的82 kg（180 lb）减轻了16 kg（35 lb）。在同一时期，他开始有多达每天 10次的稀便，他描述稀便量大并呈水样。稀便随禁食而改善，排便的急迫感没有使他从睡眠中醒来。没有血便、发热、寒战或皮疹史。

　　该患者有慢性腹泻[一 个定义尚不确定的术语，但通常指在一段至少4周的时期，粪便量增加和（或）粪便硬度降低]。大量、水样腹泻令人担心非炎性（疾病）过程，该过程往往累及小 肠。急性、非炎性腹泻最常由病毒病原体导致。然而，长期的肠道症状和相关的严重体重减轻不符合病毒性胃肠炎（的表现）。持续水样腹泻令人担心是一种分泌性 或渗透性（营养性）腹泻。渗透性腹泻以随禁食改善、粪便量＜1 L/d，以及存在粪便渗透压差（＞100 mOsm/kg）为特征。分泌性腹泻通常在禁食 期间持续存在（经常干扰睡眠）并且（粪便）量较大（≥1 L/d），粪便渗透压差通常＜50 mOsm/kg。渗透性腹泻的常见原因包括渗透性活性物质 （例如山梨糖醇、乳糖和镁），但体重减轻和其他全身症状在这种情况下不常见。此外，很多药物（最常见的是抗生素）也可导致腹泻，因此仔细回顾（所用）药物 是重要的。腹泻和体重减轻也有可能提示吸收不良。一些感染性腹泻病例可能同时有渗透性和分泌性特征，因为对正常吸收性上皮层的损害可导致（肠）腔渗透负荷 增加，并且炎症细胞因子有可能在肠道中作为促分泌剂起作用。

　　该患者还报告食欲差，伴有早饱和品尝食物的能力降低。他没有恶心、腹痛或潮红。

　　味觉减退可由黏膜炎、口腔感染和黏膜表面的其他异常导致。也有人认为在一些患者中，锌和铜缺乏可导致味觉减退。早饱可提示胃运动受损或梗阻性病 变，例如胃或小肠的肿瘤或狭窄。该患者的医学史包括因格雷夫斯病进行甲状腺切除术后的甲状腺功能减退症、高血压、高脂血症，以及骨质减少。（所用）药物治 疗包括倍他洛尔、赖诺普利、阿托伐他汀、依折麦布、氢氯噻嗪、钾、左甲状腺素、阿司匹林和美洛昔康。他没有已知的药物过敏。他是一名已退休的电力工程师， 在家与他的妻子一起生活。他有久远的吸烟史，并且在1年前戒酒之前，每日喝5盎司（大约150 ml）苏格兰威士忌。

　　过量的左甲状腺素有可能解释腹泻和体重减轻，但（该患者）未描述甲状腺功能减退症的其他症状。该患者（所用）的其他药物均不可能解释腹泻和体重 减轻。鉴别诊断范围仍然广泛。该患者可能有一种胃、小肠或大肠的病症。累及小肠的疾病（例如乳糜泻或克罗恩病）是特别令人担心的问题。该患者未提供关于种 族背景的信息，但这些信息可帮助确定乳糜泻的可能性，乳糜泻在北欧相当常见，但在东南亚和非洲罕见。乳糜泻在老年人中可表现不典型，老年人有时仅出现疲劳 和贫血，这通常导致诊断延迟。还应考虑显微镜下结肠炎或淋巴细胞性结肠炎，但这些病症通常不导致这种程度的体重减轻。

　　体检时，该患者看起来消瘦和疲倦。他的身高为168 cm（5英尺6英寸），体重为66 kg（145 lb）。体温为 36.7°C（98.0°F），血压120/64 mm Hg, 心率60次/分钟。当该患者呼吸周围空气时的氧饱和度为98%。口咽潮湿，没有病变或色 素沉着。颈软，有一个愈合良好的甲状腺切除术瘢痕，并且没有可触及的肿物或淋巴结肿大。听诊时肺清，心脏检查正常。颈静脉压没有升高。腹软，无膨胀，无压 痛，肠鸣音正常。沿锁骨中线叩诊测量的肝脏跨径为8 cm，脾未触及，并且无腹水。四肢温暖并且灌注良好，双腿有3+软的、压凹性水肿。皮肤检查显示无皮 疹。神经系统检查值得注意之处是针刺感减弱和双下肢远端颤动以及踝反射消失。直肠检查显示括约肌张力正常，前列腺正常，以及褐色粪便（潜血试验阳性）。

　　检查时3+外周水肿是一个显著的特征。充血性心力衰竭和重度肝病是外周水肿的两个常见原因，但鉴于颈静脉压正常和不存在慢性肝病的特征（例如蜘 蛛痣和腹水），在该病例它们似乎不太可能是病因。盆腔静脉或淋巴管阻塞也可导致双下肢水肿。还应考虑肾病综合征、胃肠蛋白丢失和吸收不良。存在周围神经病 引出了维生素B12缺乏的可能性，而维生素B12缺乏可由小肠疾病导致。医师应开具血清钙、白蛋白、胆固醇、铁、胡萝卜素和锌水平以及凝血的检测，以评估 该患者（有无）吸收不良，以及应开具粪便脂肪测定。组织转谷氨酰胺酶抗体检测和总IgA水平测定适用于检查乳糜泻的可能性。该患者的水样腹泻随禁食而改善 这一事实不支持导致分泌性腹泻的病况。

　　白细胞计数为9920/mm3，中性粒细胞72%，淋巴细胞17%，单核细胞6%，嗜酸性粒细胞5%。红细胞比容为26.8%（较1年前的 34.5%降低），平均红细胞容积86.9 fl以及红细胞分布宽度13.3%。血小板计数为598000/mm3。外周血涂片显示中度低色素红细胞。血 清钠水平为136 mmol/L，钾3.3 mmol/L，氯化物103 mmol/L，碳酸氢盐24 mmol/L，血尿素氮44 mg /dl（16 mmol/L），肌酐1.28 mg/dl（113.2 µmol/L），葡萄糖104 mg/dl（5.8 mmol/L），钙 6.5 mg/dl（1.6 mmol/L）。血清氨基转移酶和碱性磷酸酶水平正常。白蛋白水平为2.8 g/dl，总蛋白水平为6.0 g/dl。凝血 酶原时间和部分促凝血酶原激酶时间正常。铁水平为13 μg/dl（2.3 µmol/L），总铁结合力353 μg/dl（63 µmol/L），铁蛋 白10 ng/ml。促甲状腺素水平为1.72 mIU/L。维生素 B12和叶酸水平正常。总25-羟维生素D水平低，为15 ng/ml，25-羟维 生素D3水平15 ng/ml以及25-羟维生素D2水平未检出。锌水平为28 μg/dl（4.3 μmol/L）[正常范围60~120 μg /dl（9.2~18.4 μmol/L）]。维生素A、维生素E、烟酸、铜和铅的水平均在正常范围内。转谷氨酰胺酶IgA 抗体水平正常，为 1.0 unit/ml（正常范围0.0~6.9), 总IgA水平也正常。未进行粪便脂肪检测。

　　促甲状腺素水平正常排除了甲状腺功能亢进作为体重减轻的一个原因。该患者有铁、维生素D和锌缺乏，这一特征提示十二指肠和（或）空肠内的疾病。 考虑到低白蛋白血症，很可能存在由胃肠黏膜疾病导致的蛋白吸收不良或直接（frank）蛋白丢失性肠病。有IgA缺乏的患者组织转谷氨酰胺酶检测有可能出 现假阴性结果，但在该患者，总IgA水平正常，这使得乳糜泻不太可能。自身免疫性肠病是一种在成人中罕见报告的综合征，但该病可导致水样腹泻和吸收不良， 往往与抗肠细胞抗体相关。即使不存在外周嗜酸粒细胞增多，嗜酸细胞性小肠炎也是一个诊断考虑。下一步是进行上（消化道）内镜和结肠镜检查，获取来自胃、小 肠和结肠的活检标本。尽管疾病局限于结肠将无法解释吸收不良，但在有重度腹泻症状、体重减轻和粪便潜血试验阳性的患者中仍必须进行结肠镜检查。

　　该患者被转诊去做上消化道内镜检查，检查显示增大的皱襞从胃延伸至空肠起始处，伴有多发非出血性糜烂。从胃和十二指肠取的两组活检标本癌、乳糜 泻、惠普尔病和嗜酸细胞性胃肠炎都阴性。有慢性活动性胃炎的证据。幽门螺杆菌染色阴性。有轻度间质水肿和腺体丢失，医师考虑为非特异性结果，可能与胃炎或 愈合中的糜烂相关。该患者拒绝结肠镜检查，（因为）他在1年前已接受了一次常规筛查性结肠镜检查，之前那次检查显示憩室病，但受限于肠道准备不充分。腹部 计算机体层摄影（CT）证实了憩室病，但显示小肠没有明显异常，并且没有淋巴结肿大的证据。胃和十二指肠活检的结果无法解释该患者的症状。然而，所见到的 遍及胃和十二指肠的增大皱襞有助于集中鉴别诊断。巨大的胃皱襞可见于梅内特里耶病（一种被了解甚少的病况，以胃黏膜细胞增生为特征）。梅内特里耶病的临床 表现千变万化，吸收不良可由小肠受累伴乳糜管扩张导致。在嗜酸细胞性小肠炎、胃泌素瘤和胃淋巴瘤中有可能也存在大的胃皱襞，但考虑到活检结果，这些（疾 病）均不太可能。我将请求再次审查内镜活检标本。此外，还应复查上消化道内镜以获取可用于评估上述病况的其他活检标本。炎性病况（例如嗜酸细胞性胃肠炎） 可呈斑块状分布，并且如果活检样本不足，淋巴瘤也可能被遗漏。既往未完成的结肠镜检查也应再次进行，以寻找隐匿性失血的来源。

　　该患者选择了症状处理，而非额外的诊断性试验，并且在接下来的几个月，他由一名营养师和一名胃肠科医师密切随访。医师开具了抗腹泻药物，以及蛋 白质和复合维生素-复合矿物质补充剂（包括锌、维生素D和钙）。他的体重稳定但没有增加，并且他的腹泻仅轻微改善。锌、维生素D和钙水平均正常。由他的胃 肠科医师进行的随访评估显示新发、斑块状脱发伴残留头皮毛发色素脱失，以及他的指甲甲剥离和变为黄色（图1）。

　　皮肤和毛发异常的发生为诊断提供了一条重要线索。锌缺乏与味觉减退或味觉障碍、外胚层变化以及腹泻相关已有报告，但我希望（给予）锌补充剂后 （该患者的病情）改善，而不是恶化。该患者早期胃肠症状的临床过程和吸收不良的相关证据以及外胚层表现的延迟出现是克龙基特-卡纳达 （Cronkhite-Canada）综合征的典型（表现），该综合征是一种涉及胃肠道和皮肤上皮异常的罕见病况。复查内镜和结肠镜以及活检标本的评估适 用于确定这一诊断。

　　我们复查了上消化道内镜和结肠镜。上消化道内镜检查显示遍及胃和十二指肠的凸起皱襞。结肠镜检查显示遍及结肠和末端回肠的凸起黏液分泌性息肉样 皱襞，伴有断断续续的糜烂（图2A和2B）。视频-胶囊内镜检查显示结节性和息肉样外观的小肠，遍及红斑性和水肿黏膜层。从胃、十二指肠、末端回肠和结肠 获取了活检标本。十二指肠活检标本显示绒毛钝化、间质水肿和散在的扩张隐窝（图3A和3B）。来自末端回肠和结肠的活检标本显示遍及整个样本黏膜层的错构 瘤性息肉，伴有间质水肿和腺体的囊性扩张（图 4A和4B）。

　　错构瘤性息肉伴广泛间质水肿是克龙基特-卡纳达综合征的特征性表现。在其他有胃肠错构瘤性息肉的综合征（例如幼年息肉病）中，介于息肉之间的黏膜一般看起来正常。通常用糖皮质激素（治疗），尽管它们的益处尚不确定。

　　该患者收到了克龙基特-卡纳达综合征的诊断。医师开具了泼尼松，剂量为30 mg/d，并且继续用蛋白质和复合维生素-复合矿物质补充剂。在开 始治疗后数周内，他的腹部不适和腹泻有中度改善。然而，低白蛋白血症持续存在，并且该患者无法增加体重。椎骨压缩性骨折与弥漫性骨丢失的发生相关。开始用 完全肠外营养。诊断后1年，该患者因嗜睡和呼吸衰竭被收入本院。该患者的家人选择了舒适-护理（comfort-care）措施，该患者在入院后不久死 亡。

　　评论

　　初始临床评估集中在该患者的水样腹泻和吸收不良。低白蛋白血症、低钾血症和低钙血症的实验室检查结果均支持一种吸收不良的过程。初始内镜检查无 法得出诊断，但显示了黏膜异常。在一次无法得出诊断的初始评估后，该患者选择了寻求症状处理而不是进一步的诊断性试验。他接受了支持治疗数个月，直至外胚 层变化的发生促使（进行）额外评估。重复进行了既往无法得出诊断的检查，并且最终证实了诊断。

　　克龙基特-卡纳达综合征的原因尚不清楚，并且临床病程具有很大程度的变异。1955年，克龙基特和卡纳达首次报告了该综合征，他们描述了两例有 胃肠息肉病伴脱发、色素沉着和指甲萎缩临床综合征的患者1。一项（包括）55例患者的后续病例系列（研究）得出了这种病症的典型表现，包括遍及胃、小肠和 结肠的错构瘤性息肉，外胚层变化（包括脱发、指甲营养不良和色素沉着），在成年期发病并且没有息肉病家族史，以及最终发生腹泻和体重减轻2 。腹泻、体重 减轻和腹痛是最常出现的症状，并且（患者）经常报告味觉减退。克龙基特-卡纳达综合征还导致一种蛋白丢失性肠病，从而引起低白蛋白血症和水肿。外胚层变化 有可能在病程后期出现，导致诊断延迟。

　　在该病症中，除了错构瘤性息肉，还有多种胃肠病变（包括炎性息肉、锯齿状腺瘤和传统腺瘤）已被描述。在存活的克龙基特-卡纳达综合征患者中，胃癌和结肠癌的危险升高3,4，但关于危险等级的数据有限。筛查性内镜和结肠镜检查的适当间隔时间尚不确定。

　　在初始病例系列（研究）发表时，55%被辨别的患者已经死亡，尽管出现症状和死亡的间隔时间未被报告2。大部分患者直接或间接死于归因于营养不良和脱水的并发症，包括重度恶病质、贫血、肺栓塞和脓毒症。

　　可指导治疗的数据局限于病例报告和关于病例系列的报告，这些数据描述了（患者）对糖皮质激素的临床反应多变，在一些病例中，治疗开始后数个月内 胃肠和皮肤异常几乎完全消退5-7。在受累黏膜的胃或结肠切除术（尽管通常联合药物治疗）后腹泻和其他症状（得到）改善已有描述6。还有人报告在根除幽门 螺杆菌或抑酸治疗后疾病缓解8-10。还有人描述了（疾病）自然缓解11。在克龙基特-卡纳达综合征患者中，广泛变化的临床病程和对治疗的临床反应引发了 对这一综合征是否代表一种单一疾病或一种以上不同实体的质疑。

　　这个病例阐明了在确定克龙基特-卡纳达综合征诊断过程中的重要挑战之一：早期胃肠症状有多种潜在原因，而典型的外胚层表现有可能在病程晚期出现。在该患者，持续腹泻、体重减轻、贫血的临床表现以及吸收不良的证据（但没有明确的诊断）明显值得（进行）一次“再审视”。

　　（N Engl J Med 2012;366:463-8. February 2, 2012）