多发性骨髓瘤治疗目标的争论
2012-03-06 12:31:19   来源：医学论坛网   作者：  评论：0 点击：

　多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性克隆性疾病。传统化疗的总体治疗反应率约50%~60%，仅有＜5%的患者能获得完全缓解（CR）。因此，传统化疗的治疗目的是控制和缓解病情。近年来，随着自体造血干细胞移植(AHSCT)的应用、新药（沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等）治疗的进展以及在年轻患者中这两种治疗的结合，MM患者获得了前所未有的高比例非常好的部分缓解率（VGPR）和CR率。

　　争论1：在新治疗时代如何认识CR？

　　■ 背景

　　资料表明，无论采用传统化疗、AHSCT或新药治疗，MM患者获得CR或至少≥VGPR的治疗反应与其长期疗效，包括无进展生存（PFS）和（或）总生存（OS），密切相关。

　　但是，对于MM的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得CR，从而转化为延长PFS和（或）OS？获得CR是否是治疗的终点？回答这些问题，我们需要认识目前CR的定义以及CR与长期疗效的相关性。

　　CR的定义

　　目前，MM患者CR的定义是单克隆蛋白免疫固定电泳检测阴性以及骨髓中浆细胞比例＜5%。但这一定义远不能反映疾病控制的最佳状态。采用严格 CR（sCR，血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞）标准已证实，多数CR的患者存在残留瘤细胞。多参数流式细胞和反转录聚合酶链式反应检测证 实的缓解分别为免疫表型和分子生物学缓解。已有研究显示，符合这两种缓解标准的患者可获得更佳的长期疗效。由于MM有骨髓不均一侵犯和髓外侵犯的特性，影 像学检查如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET-CT）能更好反映全身性缓解状况，也被证实与预后相关。

　　CR与长期疗效的相关性

　　治疗反应深度是MM长期疗效的重要预测因素。

　　传统治疗时代，仅有＜5%的患者获得CR。在这些患者中，治疗反应深度明显提高，并显示出CR与生存相关的优势，转化为延长的PFS和OS。然而在新的治疗时代，多数患者能够获得CR的治疗反应，但这一疗效判断标准已不能高度特异性地反映治疗反应深度。

　　美国阿肯色大学各阶段TT（Total Therapy）研究的结果显示，患者取得CR是进一步获得长期生存的关键步骤，但并非足够，特别是对 高危患者。尽管高危患者同样可获得高CR率，但易短期内复发并耐药。只有获得持续CR超过3年的患者，OS明显优于未获得CR以及获得CR后3年内复发/ 进展的患者。

　　因此，MM患者治疗获得CR可能仅反映肿瘤负荷一定程度的消减，而并非完全清除瘤细胞克隆，因而难以预测长期生存甚至治愈。

　　CR与疾病生物学特性

　　CR或治疗反应深度在一定程度上反映疾病生物学。美国阿肯色大学前期的TT研究表明，获得CR对长期生存获益的预测仅仅限于基因表达谱 （GEP）检测高危的患者，而对于约85%比例的低危患者，CR与生存无明显的相关性。特别是之前存在意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）表现和 GEP检测为MGUS样基因的患者，即使接受强烈的治疗方案也难以获得CR；同时，研究并未显示此类患者获得CR与提高生存相关。

　　■ 观点

　　并非在所有MM患者中，CR均与生存相关。CR与疗效相关性的争议性体现了该标准的不足和局限性。

　　争论2：控制还是治愈？

　　■ 背景

　　基于MM疾病的异质性，许多学者将MM类比于淋巴瘤模式。低危的MM类似于惰性淋巴瘤，现今的治疗难以完全清除瘤细胞克隆而不可治愈，但疾病可 以长期控制；而中危和高危MM则类似于侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤，对于治疗更加敏感而存在治愈的可能性。由此进一步引发对MM治疗目的新的争论：控制还是 治愈？对治疗目的的争论同时影响着治疗策略和强度的选择。

　　MM治疗现状

　　相比较十余年前，MM的疗效有了显著提高，新药治疗时代的中位生存时间在老年和年轻患者分别达到了4~6年和8~10年。

　　研究初步显示，硼替佐米等新药有可能克服许多传统不良预后因素，如肾功能损伤、高β2微球蛋白水平、13q-和t（4；14）等。但是，大多数 患者仍会经历多次复发而最终耐药，尚难以达到维持慢性状态的真正“长期控制”。而沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等新药的长期巩固/维持或再治疗也明显地增 加了毒副作用，影响患者生存质量（QoL）。同时，对于真正高危患者，目前治疗虽明显提高治疗反应和CR率，但易短期内复发并耐药，难以获得长期生存。

　　MM仍然被认为是不可“治愈”的疾病。首先报道的有可能治愈MM的方法是异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。不同于多数其他类型的血 液系统肿瘤，MM中位发病年龄超过60岁，因而传统清髓性预处理方案后的移植相关死亡率（TRM）高达约40%,严重限制了其应用，且多个研究的长期随访 仍未显示出生存平台。减低剂量预处理（RIC） /非清髓性移植（NMT）已取代经典清髓性Allo-HSCT，使MM这一中老年疾病的TRM明显降低， 但因复发率增高，PFS和OS并未见明显改善。

　　传统化疗后AHSCT治疗有3%~10%的患者超过10年仍然保持CR，被认为“临床治愈”。然而，目前这一疗效仅限于很少的患者群体。

　　基于生物学特性的治疗策略

　　针对于MM存在的两种生物学特征和治疗现状，以美国梅奥医院（Mayo Clinic）为代表的许多研究组织提出了分层治疗的策略。分层治疗一方面依据年龄和合并症，另一方面根据危险度分层。

　　分层治疗将低危患者看作惰性疾病难以“治愈”。由于其对每一种治疗均能维持较长的治疗反应期，临床治疗目标可能并不必要获得CR，而选择应用多种方案、序贯治疗使之得到长期、有效“控制”，同时减少毒性和治疗费用。

　　对于高危、侵袭性表现的MM患者，年轻、合适者应接受强烈的、白血病样的治疗策略，联合多种、有效的治疗药物和方案，尽早达到CR，随后给予强 烈的巩固治疗策略（可包含HSCT），以及长期维持治疗。理论上，其目的是尽可能地消除瘤细胞克隆，尽快获得并维持最佳治疗反应，避免残留肿瘤细胞逃逸或 获得继发细胞遗传学异常从而产生耐药。

　　目前该治疗策略的有效性尚未被完全证实，随着新药的开发，这一模式可能随之改变。同时，类似于淋巴瘤，即使我们通过这种模式能够治愈高危患者，也不能盲目推广至低危、惰性的患者，这可能增加毒副作用而没有提高疗效。

　　然而，我们对分层治疗和治疗目标的认识是存在时限性的，随着新药治疗的进展，这一认识会随之改变。如近期意大利GIMEMA研究和美国阿肯色大 学TT3研究的结果显示，采用强烈的策略治疗GEP低危的年轻患者，预期持续4年CR的比例为89%，而“治愈”率预计可达50%，显示其可“治愈”潜 能。若长期随访证实该结果，对于年轻低危患者的治疗目标和策略将重新评价。

　　未来研究方向

　　总之，以上争论的问题尚远无结论，而针对这些问题的研究将进一步促进对疾病生物学特性的理解以及MM治疗的不断进展。在未来的研究中，我们需要关注以下问题（下表）。 

　　1 深入的基因/遗传学研究，以判断CR是否具有亚型分组或危险度分层的特异性，识别药物敏感和耐药个体， 指导临床研究设计。

　　2 发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应，以避免治疗不足或过度治疗。

　　3 深入发病和病理机制研究，指导新药和治疗手段的研发。

　　4 关注临床试验设计，有效平衡疗效和毒性，不断验证和完善分层治疗策略。