新型抗生素不会触发细菌耐药
2009-05-26 20:37:28   来源：   作者：  评论：0 点击：

ScienceDaily(2009年3月15日)——细菌对抗生素耐药是医学上最恼人的挑战之一。据NatureChemical Biology一项研究介绍，来自Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University的研究人员正在开发不会引起细菌耐药的新一代的抗生素化合物。

该化合物针对于两种臭名昭著的微生物：致霍乱的霍乱弧菌；每年在美国由于食品污染造成大约11万人患病50人死亡的大肠杆菌O157：H7型。

Vern Schramm博士。大多数抗生素起初工作非常出色，能杀死99.9%以上的靶向微生物。但通过突变和抗生素施加的选择压力，一些细菌不可避免的存活下来，重建了细菌菌落，并发展为抗生素耐药株。

博士教授Vern L. Schramm及来自爱因斯坦学院生物化学主席Ruth Merns——该论文的senior author猜测，能降低细菌的感染功能而不杀死它们的抗生素，可以尽量减小以后发展耐药的风险。

Schramm博士在工业研究有限公司的合作者早些时候报告过可干扰“群体感应”（细菌通过产生和探测被称为自身诱导物的信号分子进行相互沟通的过程）的一种酶的过渡态类似物。这些自身诱导物协调细菌基因表达并调节进程——包括毒力——有益于微生物菌落。以往的研究表明有群体感应缺陷的菌株引起不太严重的感染。

研究人员的目的不是要杀死霍乱弧菌和大肠杆菌O157:H7，而是要干扰它们经群体感应进行交流的能力。他们的目标是一种细菌酶，MTAN，它直接参与群体感应中决定性的自身诱导物的合成。他们计划：设计一种MTAN的底物，比它的自然底物与之结合的还要紧密——事实上如此紧密以致于该底物类似物能永久的封锁MTAN并阻止它推动群体感应。

为设计这样一个复合物，Schramm实验室首先构建了酶过渡态的图像——一个非常短的时期（一万亿分之一秒的十分之一）在这期间底物在酶的催化部位转变成不同的化学物。（Schramm博士率先合成了可封锁酶效用的过渡态类似物。其中的一个化合物，Forodesine，可以阻断触发T细胞恶性肿瘤的酶，目前已经针对治疗皮肤T细胞白血病进入了IIb期pivitol临床实验。）

在Nature Chemical Biology的研究中，Schramm博士和他的同事验证了三个针对群体感应通路的过渡态类似物。这三个化合物都能高效的破坏霍乱弧菌和大肠杆菌O157:H7的群体感应。为观察微生物是否会产生抗药性，研究人员在这两种细菌的连续26代中都测试了那三种类似物。第26代细菌像最初一代一样对抗生素敏感。

“在我们实验室，我们称这些物质为永恒抗生素。”Schramm博士说。他指出许多其他侵袭性细菌病原体——肺炎链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎克雷伯氏菌和金黄色葡萄球菌——都表达MTAN，因此很可能也对这些抑制剂敏感。

虽然该研究涉及了3个化合物，Schramm博士说他的小组现在已研发了超过20个的MTAN的强有效的抑制剂，所有的都预计对人类使用是安全的。因为MTAN是一种细菌酶，阻断它不会影响人体新陈代谢。

该研究中爱因斯坦学院的研究人员还包括作者Jemy Gutierrez，Tamara Crowder， Agnes Rinaldo-Matthis， M. C. (Joseph) Ho 和 Steven C. Almo。在早前与新西兰工业研究有限公司碳水化合物化学团队合作的出版物上报道了强有力的抑制剂。
本论文中的化合物已经授权给Pico制药公司，该公司计划开发并启动过渡态类似物的临床实验。Schramm博士是Pico制药公司的联合创始人兼科学咨询委员会的主席。