临床综述:自身免疫性肝病研究进展
2014-11-01 15:16:39   来源:   作者:  评论:0 点击:


来自英国弗里曼医院肝病中心的Jessica等通过综合自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases;AILD)近年的临床相关研究进展,撰写了此综述,发表于2014年9月的J Hepatol杂志上。
AILD都是罕见病(患病率小于50/100000),但其可导致高发病率和高死亡率。随着AILD的研究方式的逐渐成熟以及大规模病例队列研究的出现,将科学研究转化成新的临床治疗方式和护理方式变成可能,但仍有一些重要领域不能满足日益发展的临床需要。这些领域包括诊断和预后的评估,首选治疗方法,症状控制,试验的设计和实施,结构化护理的实施。
要点概述
1、原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis;PBC):缺乏预测高风险疾病的生物标志物,熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid;UDCA)治疗无应答的预测性标志物,以及无应答患者的次级治疗方案或治疗无反应风险高的患者的替代性一线药物。
2、重叠综合症:需要更多的了解皮质激素的治疗地位,特别是布地奈德。
3、原发硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis;PSC):广泛认可的主要治疗药物仍未出现;缺乏衡量疾病早期,高危患者和致癌风险增加的生物标志物。
4、自身免疫性肝炎( Autoimmune Hepatitis;AIH):需要制定鉴别高风险患者的分层标准。
5、IgG4相关疾病:缺乏精确的诊断标志和经过循证的维持疗法。
6、AILD的症状治疗:需要对常出现的系统症状如瘙痒和乏力进行治疗。
一、诊断和预后方面的挑战
1、原发性胆汁性肝硬化(PBC)
PBC诊断领域的主要挑战是在无肝生化异常的时出现抗线粒体抗体(AMA)阳性的意义。对于29例行肝活检患者组成的群体研究发现大多数(83%)肝功能正常的AMA阳性患者可出现轻微的PBC的组织学特征,且在远期随访中发现其中大多数发展成为典型的PBC生化异常(83%)或者症状异常(76%)。
然而,其中没有一例发展为肝硬化或死于PBC的并发症。最近许多研究显示正常人群中有0.1-1%为AMA阳性,且大型队列研究发现多达50%的AMA阳性受试者可出现生化异常。对自然史的长期研究可用于人群基线的评估,有助于PBC相关的疾病发展过程和疾病标志物的发现,也能够促进对高患病风险亚组以及可通过改变自然史的预防措施的鉴别。
2、重叠综合症
另一个挑战是自身免疫性肝炎(AIH)相关的重叠综合征及其诊断相关问题。AIH的经典特征:转氨酶升高,IgG升高,自身抗体阳性,以及活检显示汇管区大量浆细胞浸润和界面性肝炎。然而,组织学发现并不能特异性的诊断AIH。
国际AIH工作组(IAIHG)强调当出现明确的胆管病理学改变或出现肉芽肿时不能下AIH的诊断。Czaja等发现经典的AIH患者中24%活检显示有胆管相关的改变,包括破坏性胆管炎,胆管缺失和非破坏性胆管炎,但进一步调查研究发现这些患者并不具备PBC的特征。
相反地,另一个研究发现PBC的经典表现——旺炽性胆管损害并不总出现,且肉芽肿型胆管炎只见于32%的PBC患者中。在PSC中,经典的组织学表现是汇管区炎症,胆管淋巴细胞浸润和胆管增生。然而,PSC有时可出现界面性肝炎,同时有研究发现33%的PSC病例的组织学特征和AIH相似。
IAIHG不认为重叠综合征是一种特定的诊断实体,应该根据占优势的疾病对患者进行分类。在诊断有争议的疾病中,应该完善临床资料的收集。
PBC预后主要的挑战是UDCA(PBC唯一被批准用于治疗的药物)无应答风险预测的临床手段或标志物的发展。PBC现有的UDCA应答评估模式基于至少一年的UDCA充足剂量疗法,但这对UDCA无应答高风险患者而言是花费过量的时间在失败的治疗方式上。
早期应答和无应答标准的制定,将使医生和患者迅速了解具体患者治疗成功的可能性,也使得医生可根据是否需要新治疗方法而对患者进行迅速分类。
需要前瞻性研究来评估PBC高风险患者群体的早期和临时生化标志物的效用,及预测最终反应相关评价的效用,这将利于对UCDA应答的患者和需要二线疗法患者进行早期分层。大规模队列研究通过长期随访包括高风险患者在内的人群进行基线评估,这促进了对UDCA无应答患者的关键生物进程以及主要生物标志物效用的评估。
在PBC患者的布地奈德治疗试验中发现一些在疾病开始出现的组织学特征,诸如炎症的分级,可能对于布地奈德与UDCA联合用药的反应有预测性作用,为治疗反应随后的组织学生物标志物的潜在价值提供了一个方向,但需进一步研究。
3、原发硬化性胆管炎(PSC)
考虑到PSC现在缺乏有效的工具或标志物,和危险分层相关的问题比PBC更显著。为了能够尽早进行疾病干预,使用免疫方法长期追踪PSC十分必要,但追踪到PSC进展为肿瘤或肿瘤转移的出现需要很多年甚至数十年。
现在PSC的标准化临床实践基于CA19-9的测量,传统的放射评估和或胆管涂刷细胞学的评估。FUT3和FUT2基因决定了患者的路易斯表型(路易斯抗原是外分泌上皮分泌物的一种组分,可出现在红细胞膜上)。
在白种人中,7-10%的个体缺乏功能性的FUT3,故不能够合成CA19-9,潜在地导致了假阴性结果。缺乏功能性FUT2的人群可以呈现出非分泌型表型,在血清和尿液中可出现更高水平的CA19-9,潜在地导致了假阳性结果。CA19-9可以在良性胰腺疾病(包括胆汁淤积性疾病)中升高,上述因素使得CA19-9在临床实践中不适合作为恶性肿瘤的筛选工具。
尿液标志物有可能成为胆管癌筛选的非侵入性工具,Metzger等应用了一个尿多肽标志模型准确地鉴别了胆管肿瘤,PSC以及良性胆疾病。在诸多技术中,分子病理学方法以及胆汁的脂类组学评估最有可能成为新的筛选方法。然而,上述方法在用于常规的临床检验之前,需要前瞻性的评估和诊断效能的校验。
4、自身免疫性肝炎(AIH)
在AIH的诊断和疾病的定义方面仍存在许多问题。AIH的IAIHG诊断标准在科学研究方面应用广泛,但对临床常规路径的实施而言很困难,同时它可能低估发生了变异患者的病情。组织学是诊断AIH的关键,但通过形态学上的改变不易鉴别AIH和病毒或药物诱导的肝损伤。
对于小部分可能最终需要肝移植的AIH患者而言,更明晰的早期分层十分重要。研究表明,不良结局更易出现在年轻患者(特别是2型疾病)以及生化应答不完全的患者中。
5、IgG4相关疾病
2001年首次提出IgG4相关疾病,其特征为密集的淋巴浆细胞浸润,席纹状纤维化和闭塞性静脉炎。该疾病常出现血清IgG4水平上升,但活检诊断的IgG4相关疾病患者中将近40%血清IgG4正常。IgG4相关疾病可以影响胆道系统并导致硬化性胆管炎。
IgG4相关疾病的诊断是个挑战,需要特征性组织病理学表现和IgG4阳性浆细胞数量增多两方面方可确定其诊断。PSC和IgG4相关疾病的鉴别也是个挑战,现有研究表明基于血清IgG4与IgG1比值的方法可能对鉴别诊断有用。
最近有研究表明抗原介导的免疫反应在IgG4相关胆管炎的发病机制中很重要,同时可能对IgG4相关疾病精确诊断标志物的发展很重要。
二、治疗方面的挑战
大部分AIH,PBC和IgG4相关疾病患者的主要治疗方式有效,但PSC至今为止仍缺乏有效的治疗方式。AILD患者需要更好的更少副反应的主要治疗方式,当使用二线药物治疗时最好能够对患者进行早期分层。
1、原发性胆汁性肝硬化(PBC)
关于PBC的治疗,现在广泛接受的治疗方式为使用UDCA 13-15mg/kg/day为主要治疗的有效治疗方式。在对少数对UDCA无应答的患者治疗时,必须要先明白UCDA的治疗机制以及UDCA治疗无应答的生物学和临床意义。
由于UDCA对所有PBC患者都是明确的主要治疗方式,故UDCA治疗失败可以确定该患者为PBC表型的一种亚类。因此,PBC治疗领域的挑战是针对少数UDCA低应答或无应答患者以及可通过基线特征预测的可能无应答患者的替代治疗或者二线治疗方式的发展。
现在正评估许多可能作为PBC的二线治疗方案的药物,这些药物主要分为:靶向胆汁淤积和胆汁酸生物学的药物,靶向上游自身免疫过程的药物。基于FXR的拮抗药奥贝胆酸(Obeticholic acid ;OCA)现在已经完成了2期和3期评估。尽管正式的试验证据有限,但越来越多非正式试验证据支持贝特类药物的有效性,故它在某些国家(如日本)已经广泛应用。
在调节免疫反应方面,许多数据支持布地奈德的有效性。有小型研究提示使用布地奈德作为对于UDCA低反应患者的附加治疗可在生化方面有轻微的改善,但同时会出现显著的骨质疏松症。关于布地奈德和UDCA联合治疗与使用UDCA单药治疗的疗效对比的研究显示,联合治疗方法有助于改善肝脏组织学,同时改善患者的高度炎症状态。
越来越多研究表明布地奈德起作用的机制不仅因为其免疫调节效应,还因为其在恢复“重碳酸氢盐屏障”(其破坏可能促进胆汁淤积性的胆管损伤)中发挥重要作用。但布地奈德不能用于肝硬化患者或肝周分流患者,因为这些患者首过代谢受损不足以保护其不受副反应影响。
在其他自身免疫病的治疗方案中,改善病情的抗风湿药物(DMARDS)的早期使用迅速发展。但迄今为止DMARDS 在PBC的使用仍证明无效,可能是因为其目标人群是UDCA治疗失败的胆汁淤积患者(疾病的晚期)。
2、原发硬化性胆管炎(PSC)
PSC现在仍无有效的主要治疗方式。在PSC治疗指南中不推荐UDCA的使用,可能是因为主要的临床试验数据是阴性的。此外,有研究表明UDCA对于PSC的主要的生物进程和血清生化学有显著影响。
一些临床医生认为在充分代偿患者谨慎地使用UDCA可起作用,但是我们不能忽视使用高剂量UDCA治疗试验虽然显示出生化学改善,但最终可对患者产生害处。上述矛盾的事实可能为在PSC中有效的使用UDCA打开新的大门,即是否能找出在PBC的常用剂量之上但低于可能产生毒性的剂量之间的最佳剂量。
PSC治疗领域中更有潜力的药物可能是胆汁酸相关药物的二线疗法的应用。PSC和IBD的亲密联系可能意味着生物治疗有价值。在PSC的肝外疾病方面,支架和扩张疗法的相对效用仍不确定,对胆管显著狭窄的治疗需要以证据为基础。
3、IgG4相关疾病
对于IgG4-RD,很多和治疗相关的信息来自自身免疫性胰腺炎(AIP),现有的方法常常根据AIH中的使用方法改写,其选择可能不能达到最佳。很多IgG4相关疾病患者对于皮质激素治疗反应迅速,但是治疗的剂量与时间不清楚。
4、自身免疫性肝炎(AIH)
关于AIH的主要治疗方式,其挑战为针对具体情况的使用方法,而有效的二线疗法主要用于无反应或者耐受或者不能依从糖皮质激素免疫抑制治疗的患者。对于AIH中皮质激素治疗试验数据和远期随访队列结局的差异,其原因可能是患者的依从性差,故无激素疗法也很重要。
因为体重的增加以及外貌的副反应,年轻患者常很难忍受泼尼松龙治疗。解决这个问题需要在确保患者能有最好的远期结局前提下,兼顾敏感性和现实性。部分解决方法通过改变护理方式,但是无皮质激素或皮质激素最小化及养生法也可用于合适的患者中。
布地奈德因为其系统效应较低,曾被认为是AIH的替代治疗法。布地奈德和泼尼松龙在使用巯唑嘌呤的肝硬化前期患者中的疗效对比发现,使用布地奈德的患者有47%的中达到了主要终点,而使用泼尼松龙的患者仅有18.4%达到主要终点,同时发现在布地奈德治疗组有72%患者未出现皮质激素副反应。使用布地奈德的益处和可适性需要进一步确定,以及其对于作为AIH主要治疗是否真实有效仍需进一步研究。
5、重叠综合症
AILD的重叠综合征患者的治疗的关键问题是糖皮质激素的使用以及随后的节制激素疗法的使用与否。基于UDCA无应答的PBC分层评估的出现及用于胆汁淤积疾病阶段新兴的二线疗法的出现,使得皮质激素最佳时间点的选择成为可能。
AILD治疗方案的发展、评价和最优实施需要疾病病理生理学作为基础。我们需要弄清更多基于在体研究的机制,因为使用基于在体研究的最佳方法可能比用不精确的模型研究更有说服力。
三、预防策略的发展
现在AILD关于疾病预防的领域的挑战是肝移植后疾病复发的预防,研究表明PBC患者肝移植后5年内有将近30%的患者出现复发。回顾性数据显示复发和他克莫司的初始免疫抑制相关,但是没有临床实验数据表明该相关性。
现在没有系统的方法来减少PBC的复发,主要的方法为调整主要免疫抑制药物治疗法或者使用预防性用药(诸如UDCA用于PBC的初始治疗)。由于远期的随访提示复发疾病的发展不都是之前认为的良性疾病事件,故在这个领域需要进一步研究。
PSC在移植后所产生的问题主要为两方面:PSC复发可导致的移植物的丢失;某些PSC患者需要高水平的免疫抑制药物来控制高度的炎症过程可能导致显著的复发率。现在依然没有预防复发系统的方法,也没有该方面正进行的及计划的临床试验。这种情况下,PSC的移植过程中会有很多基本的问题(如胆管吻合术的性质)亟待解决。
PBC中的疾病预防可能的方向为高危险个体(诸如PBC患者的一级亲属以及AMA阳但表现不显著的患者)的鉴别。PBC患者一级亲属的AMA阳性患病率是13.1%,故我们可能有机会在疾病发生之前改变其的进程。
PBC未来的预防策略可能主要体现在两方面:避免接触流行病学和毒物学研究中鉴定的环境触发物;回避可能和PBC相关的可调节的危险因素。吸烟是PBC发病的危险因素,Corpechot等发现吸烟强度每增加一包年和可能增加5%的概率发展为纤维化。基于上述研究,作者认为PBC患者及有风险发展为PBC的人群(一级亲属,肝生化正常的AMA阳性个体以及正要肝移植的PBC患者)应该避免吸烟及减少PBC相关的风险。
在对1032个PBC患者的病例对照研究发现,尿道感染(UTI)史也可能为PBC的风险因素。最近的meta分析显示对于PBC和吸烟及PBC和具有UTI病史患者的合并OR分别为1.67和2.02。
四、症状控制
经典的PBC、PSC和IgG4相关疾病的胆汁淤积性症状是瘙痒,严重的症状可以对生活质量产生巨大的影响。在PSC和IgG4相关疾病患者中,胆管梗阻的缓解是一线治疗方法。大部分患者使用传统的胆汁螯合剂药物治疗,但可能存在耐受性和缺乏有效性的相关问题。
现在有基于临床证据的二线治疗,如利福平和口服的鸦片拮抗剂,但是在某些患者会出现显著的副反应。最近的研究猜想,瘙痒的原因可能是潜在的致痒原聚集在胆汁淤积患者的循环中可激活神经元,提示LPA和ATX(血清酶,可使溶血卵磷脂转化为LPA)可能在瘙痒症中发挥关键作用,并可能作为未来治疗的潜在靶点。
研究数据提示瘙痒症有效治疗的力度比预期的低,作者认为这可能是治疗模式复杂性的反映。“治疗和忘记”疗法可能对于患者的控制提供真正的益处。药物很难治疗某些患者的瘙痒症,故在这些患者中需要新的疗法(肝移植是一个大花费的及有限的替代疗法)。
有非正式报告及病例数据支持使用物理方法治疗瘙痒症,包括分子吸附再循环系统(Molecular Adsorbent Recirculating System;MARS)及鼻胆管引流。多中心的联合数据表明MARS可使瘙痒显著缓解(治疗后通过视觉模拟评分法(VAS)评分减少了72%),且治疗后一个月后益处仍然维持。但迄今为止,这些方法很昂贵且证据有限。
PBC中其他影响生活质量的症状是伴随认知改变的疲乏症状,该症状可能是某些人群中导致生活质量损害的主要因素。让研究者感兴趣的是,一个未发表的数据显示在疲乏症状的发生方面有南北半球差异,提示疲乏的发生可能有地理学的差异。尽管利妥昔单抗对于治疗PBC乏力的临床试验正在进行,但现在仍无可用于这个领域的确定治疗方案。
相对于PBC,PSC出现的疲乏不显著且均不伴随认知改变,这可能是因为疾病之间的真正差异或者是PSC缺乏对和PBC相同程度瘙痒的研究。AIH和IgG4相关疾病中疲乏症状可能比现在认识到的更加显著,研究表明疲乏可能和炎症活动性或肝病晚期的出现直接相关。
五、试验设计和实施
实验设计的相关问题(主要是应答可行的标志物方面)阻止了AILD治疗的进展。考虑到年长患者PBC显示出良性性质及其对UDCA显著的有效性,针对PBC患者的新治疗方法的广泛基础试验不可行也不适合。PBC新的病情改善疗法的试验可能选择鉴定为高风险的患者作为研究对象,现有试验的经典方法是通过一年的UDCA治疗后依然失败风险的鉴定,但在鉴定风险的一年有可能浪费治疗机会。
另一种可选择的方法为在基线状态下鉴定增加的风险分层参数,主要包括人口因素(年青患者的临床表现和男性患者的临床表现),组织学参数(疾病活动性的严重程度的再评估),生化参数和血清学因素(PBC特异的抗核抗体以及抗着丝粒抗体和UDCA无应答及更差的预后的风险增加有关)。
评估方法的标准化很重要。由于缺乏确定的疾病应答标志物,正在进行的二线治疗药物试验使用用了复合生化风险评分。即使是在缓慢进展疾病的高风险患者中,采用安慰剂对照试验的实际问题仍是主要临床终点的确定。可以重新考虑使用组织学标志物作为PBC、PSC和AIH的终点,特别是反映纤维化的新型标志物。
瞬时弹性成像(TE)可通过测量肝脏硬度作为肝脏纤维化的替代标志物,它在其他慢性肝疾病的诊断过程的效用已经得到确认。Floreani等发现在PBC中TE比其他非侵入的标志物更好。然而,这个研究的纤维化非侵入测试的对照组不包括增强的血清学肝纤维化检测(ELF)(其对于PBC纤维化有显著地诊断效用)。有研究表明TE在诊断进展期纤维化和肝硬化方面优于其他的生化标志物,且在预测肝移植或者死亡的风险中可能起到一定作用。
在试验设计和实施方面,PSC和PBC面临的问题的相似。然而,PSC面临其他挑战:针对早期疾病检测更佳的诊断手段。PSC除了需要经典的生化和组织学评估体系,还需要反应性生物标志物评估体系。
在PSC中,TE也是一个可选的纤维化标志物。研究表明肝脏硬度测量增加的速率和患者的结局相关。但对TE的有效性需要进一步研究,但肯定的是TE将在未来PSC和PBC试验设计中起到一定作用。
由于AIH传统治疗在人群中有较高的有效率,故为新药和标准治疗的对比做实验设计很困难。和PBC一样,AIH把高风险无应答患者作为目标的分层方法可能是最有用的方法,将死亡或者肝移植作为结局指标不可行。
六、结构化护理的实施
上述四种自身免疫性肝病的护理结构化实施在过去20年进展很小,将会限制未来最佳护理措施的有效实施。结构化护理实施的挑战是AILD和其他稀有疾病共有的,但现在更显著(因为不像稀有疾病,AILD的治疗花费较小,医院和政府可能并不关注AILD)。
我们相信,当结构化护理实施后,将促进AILD的最优化护理和新疗法的最佳利用。自身免疫性肝病发病率均不高,但都面临着在实践中使用结构化模型来促进治疗有效实施的挑战。肝脏疾病治疗实践的优化并不仅限于肝病,使得AILD变成诊治实践管理中的重要的试验田。

表一、自身免疫性肝病未满足临床需求的方面汇总
改善病情
新科技新药物新终点
1.蛋白质组学
2.代谢组学
3.基因组学和宏基因组学
4.微生物组学
5.T细胞受体测序
6.改良的疾病模型
7.新抗原的发现1.UDCA类似物
2.治疗无应答更好的选择(AIH,PBC)
3.抗肿瘤药物(PSC)
4.皮质激素节制疗法(AIH,Ig4)
5.预防性用药和早期病情改善药物
6.老药物更佳的证据(贝特类药物1.早期应答标准(PBC)
2.预测癌症风险(PSC)
3.预测疾病无应答(AIH,PBC)
4.肝硬化的非侵入性预测(PBC,PSC)
5.预测肝移植术后复发(所有疾病)
症状和护理实施

瘙痒疲乏护理实施
1.改良的抗瘙痒药物(如ASBTi,抗自毒素)(PBC,PSC)
2.瘙痒全基因组关联研究(PBC)
3.独立的发病机制
4.经验性治疗的证据基础(如MARS,鼻胆管引流)1.鉴定生物学因素
2.解释症状变异
3.症状的衡量
4.新药(如PBC中使用的利妥昔单抗)
5.已出现治疗方式的强有力证据1.标准化的治疗和诊断标准(所有AILD,特别是IgG4相关疾病)
2.减少糖皮质激素副反应(AIH,IgG4)
3.长期的,患者为主的,共有的主要护理方式和分层随访方式(所有AILD,特别是PBC)




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