预测对贝伐单抗的应答
2012-07-18 16:38:38   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

背景

目前尚未鉴定出可指导患者选择抗-VEGF（血管内皮生长因子）单克隆抗体贝伐单抗治疗的生物标志物。 我们对 VEGF 通路中的遗传变异能否作为贝伐单抗治疗预后的生物标志物进行了评估。

方法

我们对两项 3 期随机研究中白人患者的 DNA 进行了研究。 在 AViTA 中，转移性胰腺癌患者经过随机分配，在吉西他滨和埃罗替尼的基础上分别加贝伐单抗或安慰剂进行治疗。 在 AVOREN 中，转移性肾细胞癌患者经过随机分配，在干扰素 α-2a 的基础上加贝伐单抗或安慰剂进行治疗。 我们在 AViTA 患者亚群中，评估了 VEGF 通路中的 138 个 SNP（单核苷酸多态性）与无进展生存和总生存情况之间相关性。 我们在 AVOREN 患者亚群中证实了重要的研究结果，并在分子水平上对其进行了功能性研究。

结果

我们对 154 名 AViTA 患者（其中 77 名接受了贝伐单抗）和 110 名 AVOREN 患者（其中 59 名接受了贝伐单抗）的 DNA 进行了研究。 经过对多样性进行校正，在 AViTA 的贝伐单抗组中，只有 VEGF 受体 1（VEGFR1 或 FLT1） 基因内的 SNP rs9582036 与总存活情况显著相关（每等位基因风险比 [HR] 为 2·1，95% CI [置信区间] 为 1·45–3·06，p=0·00014）。 该 SNP 也与 AViTA 贝伐单抗组患者的无进展生存情况相关（每等位基因 HR 为 1·89，1·31–2·71，p=0·00081）。 相对于该 SNP 的 AA 携带者，其 AC 和 CC 携带者的总生存 HR 分别为 2·0 (1·19–3·36; p=0·0091) 和 4·72 (2·08–10·68; p=0·0002)。 在接受安慰剂治疗的患者中未发现任何效果，且我们发现了显著的基因型-治疗相互作用 (p=0·041)，这表明包含该 SNP 的 VEGFR1 基因位点可作为 AViTA 中贝伐单抗治疗预后的预测标志物。 对该位点的精细定位实验鉴定出 rs7993418（一个同义 SNP，可影响 VEGFR1 基因酪氨酸激酶域中的酪氨酸 1213）是导致这一相关性的功能性变异。 该 SNP 可导致密码子使用发生转变，从而增加了 VEGFR1 的表达和下游的 VEGFR1 信号转导。 在 AVOREN 的贝伐单抗组中，该 VEGFR1 基因位点与无进展生存情况显著相关 (HR 1·81, 1·08–3·05; p=0·033)，但其与总生存情况无关 (HR 0·91, 0·45–1·82, p=0·78)。

结果解读

VEGFR1 基因中的一个位点与 VEGFR1 表达增加和贝伐单抗治疗的不良预后相关。 我们正在进行前瞻性评估，以验证这一新型生物标志物的预测价值。

Lambrechts D, Claes B, Delmar P, et al. VEGF pathway genetic variants as biomarkers of treatment outcome with bevacizumab: an analysis of data from the AViTA and AVOREN randomised trials. Lancet Oncol. 2012;13:724-33.