高密度脂蛋白(HDLs)如何转移到低密度脂蛋白(LDLs)
2012-02-24 23:25:37 来源：
丁香园 作者： 评论：0 点击：
美国能源部(DOE)的Lawrence Berkeley国家实验室 (Berkeley实验室)的研究者已经发现新证据以解释胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的将胆固醇从“好的”高密度脂蛋白(HDLs)转移到“坏的”低密度脂蛋白(LDLs)。这些发现为设计更安全，更有效的能帮助防止心脏病发生的新一代CETP抑制剂指明了道路。
Ren Gang，是DOE纳米科学研究中心Berkeley实验室分子铸造厂的一位材料物理和电镜专家，他引领了一项研究，记录了CETP 与 HDLs和 LDLs相互作用的结构图。这些图片和结构分析支持我们的假说：胆固醇从HDLs转运到LDLs 是通过 CETP分子中心的通道进行的。我们的图像显示CETP是一个香蕉状的不对称小分子 (53 kd) ，有一个锥形的 N末端区域和一个球形的C末端区域。任说：“我们发现 CETP的 N末端穿过 HDL而其 C末端与 LDL相互作用形成一个三元复合体”。结构分析使我们提出推论：此相互作用可能形成一股扭曲两个末端的分子力, 在CETP的两个末端形成孔道. 这些孔道与 CETP分子的中央孔穴相通，形成隧道可以为胆固醇从HDL移动到LDL提供通道。
Ren报告说这项研究的结果发表在Nature Chemical Biology上，题为 “胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导脂蛋白间转运的结构基础”，这篇文章的共同作者是 Lei Zhang, Feng Yan, Shengli Zhang, Dongsheng Lei, M. ArthurCharles, Giorgio Cavigiolio, Michael Oda, Ronald Krauss, Karl Weisgraber,Kerry-Anne Rye, Henry Powna and Xiayang Qiu。心血管疾病，主要是动脉粥状硬化，依然是美国和全世界人类最主要的死因。人血浆中升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和/或减低的高密度胆固醇(HDL-C)水平是心脏疾病的主要危险因素。因为CETP的激活可降低HDL-C的浓度，CETP缺乏与升高的HDL-C水平有关。 CETP抑制剂可成为一种很受欢迎的心脏病药物治疗靶点。尽管对CETP有极大的临床兴趣, 对CETP介导的脂蛋白间胆固醇转运的分子机制或甚至是CETP如何与脂蛋白结合并作用的机制却知之甚少。“使用传统结构成像方法研究CETP的作用机制是非常困难的，因为与CETP作用可以改变其大小、形状和脂蛋白的组分，尤其是 HDL，” 任说，“我们是成功的因为我们使用了最佳的电子显微镜负染色法，使我们能够抓拍到它的结构并有效地扫描了不同条件下准备的300多个样品”。任和他的同事使用了他们最佳的电子显微镜负染色法拍到CETP与球状HDL和LDL颗粒作用，并使用图像处理技术造就了CETP和CETP结合HDL的三维图像重建。使用分子动态模拟评估CETP分子移动度并预测其与胆固醇转运相关的改变。运用CETP 抗体辨别CETP作用区域并通过抑制 CETP而使胆固醇转运模式得到确认。此模式意味着将来的CETP 抑制剂可成为诱人的新靶点。
“我们的模式识别了与HDL 和 LDL作用的CETP的新接口并描述了其如何进行胆固醇转运的作用机制”，任说，“这是为治疗心血管疾病而理性地设计下一代CETP抑制剂迈出的重要一步”。
Ren Gang，是DOE纳米科学研究中心Berkeley实验室分子铸造厂的一位材料物理和电镜专家，他引领了一项研究，记录了CETP 与 HDLs和 LDLs相互作用的结构图。这些图片和结构分析支持我们的假说：胆固醇从HDLs转运到LDLs 是通过 CETP分子中心的通道进行的。我们的图像显示CETP是一个香蕉状的不对称小分子 (53 kd) ，有一个锥形的 N末端区域和一个球形的C末端区域。任说：“我们发现 CETP的 N末端穿过 HDL而其 C末端与 LDL相互作用形成一个三元复合体”。结构分析使我们提出推论：此相互作用可能形成一股扭曲两个末端的分子力, 在CETP的两个末端形成孔道. 这些孔道与 CETP分子的中央孔穴相通，形成隧道可以为胆固醇从HDL移动到LDL提供通道。
Ren报告说这项研究的结果发表在Nature Chemical Biology上，题为 “胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导脂蛋白间转运的结构基础”，这篇文章的共同作者是 Lei Zhang, Feng Yan, Shengli Zhang, Dongsheng Lei, M. ArthurCharles, Giorgio Cavigiolio, Michael Oda, Ronald Krauss, Karl Weisgraber,Kerry-Anne Rye, Henry Powna and Xiayang Qiu。心血管疾病，主要是动脉粥状硬化，依然是美国和全世界人类最主要的死因。人血浆中升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和/或减低的高密度胆固醇(HDL-C)水平是心脏疾病的主要危险因素。因为CETP的激活可降低HDL-C的浓度，CETP缺乏与升高的HDL-C水平有关。 CETP抑制剂可成为一种很受欢迎的心脏病药物治疗靶点。尽管对CETP有极大的临床兴趣, 对CETP介导的脂蛋白间胆固醇转运的分子机制或甚至是CETP如何与脂蛋白结合并作用的机制却知之甚少。“使用传统结构成像方法研究CETP的作用机制是非常困难的，因为与CETP作用可以改变其大小、形状和脂蛋白的组分，尤其是 HDL，” 任说，“我们是成功的因为我们使用了最佳的电子显微镜负染色法，使我们能够抓拍到它的结构并有效地扫描了不同条件下准备的300多个样品”。任和他的同事使用了他们最佳的电子显微镜负染色法拍到CETP与球状HDL和LDL颗粒作用，并使用图像处理技术造就了CETP和CETP结合HDL的三维图像重建。使用分子动态模拟评估CETP分子移动度并预测其与胆固醇转运相关的改变。运用CETP 抗体辨别CETP作用区域并通过抑制 CETP而使胆固醇转运模式得到确认。此模式意味着将来的CETP 抑制剂可成为诱人的新靶点。
“我们的模式识别了与HDL 和 LDL作用的CETP的新接口并描述了其如何进行胆固醇转运的作用机制”，任说，“这是为治疗心血管疾病而理性地设计下一代CETP抑制剂迈出的重要一步”。
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