在慢性乙型肝炎诊疗中HBsAg的定量检测和临床应用
2013-04-28 20:33:44   来源：37度医学网   作者：窦晓光  评论：0 点击：

 
　　HBsAg定量检测的意义
　　乙肝表面抗原（HBsAg）是乙型肝炎病毒（HBV）S基因表达的一种病毒包膜蛋白质。尽管HBsAg本身没有传染性，但由于HBsAg是HBV感染后最先出现在血清中的病毒抗原，且HBsAg水平与组织中HBV 复制模板共价闭合环状DNA （cccDNA）水平有一定的相关性，因此，HBsAg的检测无论是在HBV感染的诊断方面，还是在抗病毒治疗的疗效监测方面均有重要意义。特别是HBsAg的定量检测，有助于更加精确地判断患者是否属于非活动携带状态、肝细胞癌（HCC）发生风险及抗病毒治疗疗效。
　　同时，临床医生可以根据HBsAg的下降幅度或临界值（cut-off值）确定治疗时间以及治疗终点。
　　定量检测方法
　　目前临床上已广泛应用HBsAg定量检测，其直接检测范围是0.05~250 IU/ml，稀释后最高检测范围可达52000 IU/ml，基本满足临床治疗的需要。
　　要想完成HBsAg定量检测，必须满足以下条件：① 采用自动分析系统；② 有可溯源的标准品；③ 测定结果与标准品之间有线性关系。
　　目前在临床上普遍应用、并且有商品化试剂盒的HBsAg定量检验系统，主要包括罗氏公司的Elecsys Ⅱ和雅培公司Architect系统。在我国临床上广泛应用的主要是Architect HBsAg定量法，其检测范围是0~250 IU/ml，如果样本值>250 IU/ml，则需要对标本进行稀释，通过稀释系数可自动计算稀释前样本的浓度。而Elecsys Ⅱ方法定量检测HBsAg的特异性和敏感性均较高，线性范围更大，同时通过双重表位捕捉模式，还可检测所有已知的HBsAg变异位点。
　　此外，有研究显示，对于大多数免疫耐受期患者，其体内的HBsAg的定量水平>5 log， 而对于进入免疫清除期的患者，HBsAg会在相对较低的水平（3~4 log）。因此，结合患者的年龄、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、HBV DNA以及s抗原的定量检测水平，医生可以更加准确地确定患者所处的疾病阶段。
　　对于慢性乙型肝炎的患者，在治疗前除了常规检测肝功能及病毒定量外，如果有条件，还应该定量检测HBsAg水平，以便准确选择治疗时机和药物种类。
　　临床应用
　　指导抗病毒治疗
　　慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗后，不仅血清HBV DNA水平逐渐下降，而且乙肝病毒e抗原（HBeAg）和HBsAg（主要是干扰素治疗患者）定量水平也会逐渐下降，其中HBsAg定量水平可以独立于HBV DNA来指导干扰素的临床治疗时间、预测远期疗效、是否改变治疗方案、何时停药及停药后复发率等。
　　一般情况下，我们以治疗后24周作为HBsAg定量检测和评价的主要时间点之一。对于HBeAg（+）的慢性乙型肝炎患者，如果HBsAg定量<1500 IU/ml，就应该继续单药治疗，治疗48周后患者的HBeAg和HBsAg消失和血清转换的比例均较高。研究显示，治疗24周后，在HBsAg<1500 IU/ml且同时出现HBeAg血清转换的患者中，20%获得HBsAg清除。反之，如果治疗24周后患者HBsAg定量仍>20000 IU/ml，且HBV DNA>5 log，就应该改变治疗策略，一般可以改用或换用核苷（酸）类似物。
　　对于HBeAg（-）的患者，治疗到24周，如果HBsAg定量<1 log，就应该继续单药治疗，否则也应该改变治疗策略。
　　尽管用治疗12周HBsAg定量值来评价48周的疗效更准确，但由于治疗12周后HBsAg下降的比例较低，因此临床上的可操作性不强。
　　此外，对于慢性乙型肝炎患者，医生在治疗第48周时还要根据HBsAg定量水平来决定患者是否需要延长疗程。一般来说，如果HBsAg定量水平<1500 IU/ml或更低，且已经发生HBeAg血清转换，那么可以停药（按照指南），也可以适当延长疗程，以提高HBsAg清除率及血清转换比例。与之相反，如果患者在治疗第48周时，尽管已经发生HBeAg的血清转换，但HBsAg定量仍然在较高水平，就应该考虑延长疗程，以进一步提高HBeAg血清转换的持久性和HBsAg清除率，并降低停药后的复发率。
　　预测抗病毒治疗的长期疗效
　　慢性乙型肝炎患者经过抗病毒治疗，其HBsAg下降速度和幅度是不同的。HBsAg水平下降速度快、幅度大表示其治疗效果好，同时还可据此预测患者的持久应答以及长期随访时HBsAg的清除率。
　　聚乙二醇干扰素（Peg IFN） α-2a治疗乙肝患者的研究结果显示，治疗24周时HBsAg定量<1500 IU/ml的患者（约占治疗人群的32%），治疗结束停药1年时HBeAg血清转换率可高达51%（66/129例），治疗24周时HBsAg定量处于1500~20000 IU/ml的患者（约占治疗人群的52%），停药1年时的HBeAg血清转换率也能达到32%（53/166例），与之相反，如果治疗24周后患者的HBsAg定量仍>20000 IU/ml（约占治疗人群的16%），则治疗结束停药1年时的HBeAg血清转换率仅为19%（8/43例）。
　　区分持续应答者与复发者
　　在抗HBV治疗中，HBsAg水平可以区分持续应答者和复发者。慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗后，尽管HBV DNA已检测不到，甚至已发生HBeAg血清转换，但仍有部分患者停药后出现复发。因此，临床上急需一个比较可靠的指标来预测停药后患者的复发。穆卡瑞（Moucari）等人的研究显示，干扰素抗病毒治疗过程中，与HBsAg持续高水平的患者相比，HBsAg水平持续下降患者，在治疗1年停药随访中复发比例明显较低。因此，在未来的治疗中，不但在治疗过程中要监测HBsAg的定量水平，在治疗结束后还应继续监测，以便早期发现复发患者。
　　评价治疗效果
　　治疗结束时HBsAg水平与治疗结束后的长期随访中HBsAg的清除率密切相关，即治疗结束时HBsAg水平越低，在停药后随访中HBsAg的清除率越高。
　　布鲁内托（Brunetto）研究显示，无论是HBeAg（+）还是HBeAg（-）的慢性乙肝患者，在接受干扰素治疗48周后，若其HBsAg定量<10 IU/ml（占12%，23/194例），则停药随访3年的HBsAg消失率可达52%（12/23例）；与之相反，如果HBsAg定量结果>10 IU/ml（占88%，171/194例），随访3年，仅有2%（4/174例）的患者出现HBsAg消失。同样，治疗48周时HBsAg下降>2 log的患者， 随访3年，HBsAg消失率高达42%；下降<2 log患者中，仅3%的HBsAg消失。因此，治疗结束时，对HBV DNA （-）并出现HBeAg血清转换的患者，如果HBsAg下降不明显，可延长疗程，以提高HBeAg血清转换率和HBsAg清除率。