多黏菌素类药物疗效和安全性研究进展
2014-12-14 00:20:35   来源：   作者：  评论：0 点击：

广谱抗生素的大量使用导致多药耐药菌( multiple resistant bacteria，MDR)和泛耐药菌的产生，特别是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等革兰阴性杆菌对几乎所有抗菌药物耐药。除2005年被美国食品和药品管理局批准上市的替加环素对MDR有效（但是对铜绿假单胞菌无效）以外，没有更新的治疗MDR的抗菌药物上市，多黏菌素类抗菌药物再次引起关注。
根据2011年全国细菌监测网的数据，在非发酵菌中，铜绿假单胞菌对多黏菌素B的敏感度为96.8%；鲍曼不动杆菌对除黏菌素、米诺环素和阿米卡星以外的其他抗菌药物敏感性低于50%，泛耐药菌则只对多黏菌素B敏感。

多黏菌素是从多黏芽孢杆菌培养液中获得的多肽类抗菌素，供药用者为多黏菌素B和E，于20世纪60年代开始应用于临床。上市初期的20余年，对该类药物的研究多集中在体外抗菌活性方面，其间发现了该类药物潜存的神经毒性和肾毒性。至上世纪末，多黏菌素逐渐被“毒性较低”的氨基糖苷类和其他抗菌药物替代。
2000年以后，随着细菌耐药性日趋严重，多黏菌素再次引起广泛关注，研究多集中在严重感染（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌）患者和特殊人群用药、药物代谢动力学、药物效应动力学、延缓耐药性产生以及新型衍生物的开发等。本文就近年来多黏菌素类药物疗效和安全性研究进展进行综述，以促进临床合理使用该类药物。
1 多黏菌素E
多黏菌素E有甲磺酸盐和硫酸盐两种形式。多黏菌素E甲磺酸钠已在欧洲和美国上市，它是前体药物，本身没有活性，体内转化成硫酸多黏菌素E后发挥抗菌作用。
Couet等的健康受试者体内药代动力学试验显示，70%的多黏菌素E甲磺酸钠以原型从肾脏排出，肾清除率为103ml/min，接近肾小球清除率；硫酸多黏菌素E则主要经过非肾途径排泄，肾清除率只有1.9ml/min,药物可被肾小管广泛重吸收。
该研究首次对多黏菌素E在健康受试者体内的药动学特征进行了概括，为临床应用提供了参考。另有研究指出，多黏菌素E在血液透析患者体内的半衰期较健康人短，血液透析可以有效清除药物。
Li等将多黏菌素E甲磺酸钠用于铜绿假单胞菌感染所致肺纤维化急性加重的患者，虽然治疗过程中患者耐受性好，但部分患者应用常规剂量不能达到有效杀菌浓度，作者建议应根据患者肾功能实施个体化给药。Plachouras等的研究发现，多黏菌素E甲磺酸钠240 mg、1次/8 h静脉滴注，初始治疗的12~48 h未达有效血药浓度。
Mohamed等应用多黏菌素E甲磺酸钠480 mg静脉滴注作为负荷剂量治疗MDR感染的危重患者，维持剂量为240 mg、1次/8 h，此种方案与不予负荷剂量的方案相比，能更快速地清除细菌且未引起肾毒性反应。作者推荐危重感染患者使用480～720 mg的负荷剂量。
Dalfino等的研究也进一步肯定了多黏菌素E甲磺酸钠治疗MDR感染的疗效和安全性，28例感染革兰阴性菌的败血症患者应用多黏菌素E甲磺酸钠，临床治愈率为82. 1%，急性肾损伤发生率为17. 8%，肾功能在停药10 d内恢复，无需替代治疗。
Antachopoulos等的研究表明，多黏菌素E甲磺酸钠也可用于儿童MDR感染的治疗。2012年，美国完成了一项多黏菌素E甲磺酸钠用于治疗儿童MDR感染的安全性评价，92例患儿中44例为囊性纤维化患儿，48例非囊性纤维化患儿。15例( 16%)由于治疗无效死亡。耐药率为20.5%。
肾毒性发生率为22%，其中年龄大于13岁的儿童发生肾毒性的危险是低龄患儿的7倍，肾毒性多发生在给药后1周，其中1例患儿因急性肾衰竭接受透析治疗，最终所有患儿肾功能恢复正常。4例患儿出现可逆的神经毒性，表现为感觉异常、剧烈头痛。
硫酸多黏菌素E最常见的不良反应为肾毒性。Collins等的报道显示，174例至少应用过1次硫酸多黏菌素E的严重感染患者（平均年龄59岁），48%（84例）出现肾功能异常，高龄以及联用其他肾毒性药物能显著增加肾功能不全的发生风险。
临床研究显示，硫酸多黏菌素E的肾毒性与剂量有关，接受大剂量的患者比接受正常剂量或小剂量的患者更容易发生肾毒性(P=0.019)，而其中接受大剂量的患者多为根据体重给药的肥胖患者。
一项硫酸多黏菌素E导致肾毒性的研究显示，肾毒性的发生与体重指数(> 31.5 kg/m2)、糖尿病和年龄等因素相关．出现肾毒性的患者病死率为40%，未出现肾毒性的患者病死率为14%,但差异无统计学意义(P=0.14)。
硫酸多黏菌素E引起的神经毒性也属于严重不良反应，甚至在推荐剂量下也可因神经肌肉障碍引起致命性呼吸暂停。
由于抗氧化剂、自由基清除剂和某些中药对肾脏有保护作用，国外一些研究者正致力于通过联合用药降低多黏菌素类药物的肾毒性、提高疗效、延缓耐药菌产生，目前这些研究多处于临床前研究。
动物实验发现褪黑激素可保护大鼠肾组织，减轻硫酸多黏菌素E造成的肾小管损伤。抗坏血酸能够阻止硫酸多黏菌素E诱导的大鼠肾毒性和肾小管上皮细胞凋亡且保护作用呈现剂量依赖性。葡萄籽提取物原花青素可对抗硫酸多黏菌素E所致的尿素氮和肌酐升高，通过降低氧化损伤、抑制细胞凋亡进而保护肾脏。
2 多黏菌素B
多黏菌素B只有硫酸盐形式，目前国内仅有复方多黏菌素B的软膏剂被批准上市。
体外试验显示，硫酸多黏菌素B对3种离体肾细胞的毒性均大于硫酸庆大霉素；体内试验显示，硫酸多黏菌素B可引起大鼠血肌酐水平升高、急性肾小管坏死和近曲小管损伤，相同的单剂量下，每日给药1次的肾毒性风险大大低于每日给药4次。
Kwa等的体内研究显示，硫酸多黏菌素B在肾功能不全者与肾功能正常者体内的半衰期没有显著差异，因而肾功能不全的患者无需调整给药剂量。这与早期多黏菌素类药物的系统评价所得到的结论不同。Azzopar等的研究也证明持续行血液透析的患者无需下调硫酸多黏菌素B的给药剂量。
3 多黏菌素新型衍生物的研发
多黏菌素分子结构中的5个二氨基丁酸阳离子被推测与肾毒性有关。新型衍生物仅含有3个阳离子，体外抗菌活性和多黏菌素一致。新型黏菌素的衍生物主要有NAB741，NAB739和NAB7061。
NAB741缺乏抗菌活性，但与多种抗微生物药（阿奇霉素、莫匹罗星、夫西地酸、万古霉素、利福平、克拉霉素等）联用时，可以降低后者对革兰阴性菌的最低抑菌浓度( minimal inhibitory concentration，MIC)。NAB7061也缺乏直接的抗菌活性，但是可增加目标细菌的敏感性。
而NAB739的抗菌活性相对较高，在与多黏菌素B的对比性试验中，NAB739对于对多黏菌素敏感大肠杆菌的MIC与多黏菌素B相似，对肺炎克雷伯菌的MIC则是多黏菌素B的2倍。对于对多黏菌素敏感的不动杆菌和铜绿假单胞菌，NAB739的MIC90分别是多黏菌素B的4和8倍。对于对多黏菌素不敏感的菌株，NAB739的MIC90是多黏菌素B的2~4倍。
新型衍生物与大鼠肾小管刷状缘细胞的亲和力低于多黏菌素E，使得NAB741、NAB739和NAB7061肾脏清除率是多黏菌素E的400、50和30倍，提示肾毒性较低。
4 结语
普通人群应用多黏菌素类药物推荐负荷剂量加维持剂量，以防止剂量不足无法达到理想疗效。由于硫酸多黏菌素E和硫酸多黏菌素B均通过非肾途径排泄，肾功能不全的患者无需减小给药剂量；血液透析可以清除药物。为加强多黏菌素类药物的安全、合理使用，更深入、大量的药代动力学和药效学研究尚待开展。
本文作者：高儒雅 朱孔彩 胡欣 曹国颖
本文来自：《药物不良反应杂志》2014年10月第16卷第5期P297~299