梅毒的治疗
2014-11-29 16:21:12   来源：   作者：  评论：0 点击：

梅毒是由梅毒螺旋体引起的性传播疾病。美国的梅毒病例数在2000年达到历史低点后又逐渐增加，目前每年新发病例数超过55000例。青霉素作为梅毒的治疗药物已超过半世纪，但是有关梅毒不同阶段选用何种治疗方案最合适的问题仍然存在，尤其是在特殊人群中。
美国的Clement教授等人通过搜索MEDLINE上有关梅毒治疗的文章对梅毒的治疗方法进行了总结，全文发表在2014年11月12日的JAMA上，现将全文编译如下。
一、公共卫生关注
梅毒是一个重要的公共卫生问题。及早诊断和及时治疗对限制其临床进展有重要作用。多达三分之一的未治疗患者可进展至疾病晚期。晚期梅毒对心血管和中枢神经系统造成不可逆的损伤，导致疾病进展甚至死亡。
没有合适的筛查和治疗方法，死产、新生儿死亡、低出生体重、早产和先天性梅毒这些因素可影响超过一半梅毒妇女的妊娠。此外，梅毒引起的生殖器溃疡与人免疫缺陷病毒（HIV）感染相关。
二、流行病学和风险人群
近年，美国男男性行为者（MSM）中梅毒病例数的比例逐渐上升，这与高风险的性行为和合并HIV感染有关。2013年，所有报道的梅毒病例中超过16000例为一期和二期梅毒，这两期为梅毒传染性最强的阶段，四分之三的病例出现在MSM患者中。
目前一期和二期梅毒患者中年轻男性（年龄20-29岁）所占比例最高，而在2006年以前，35-59岁的男性梅毒患者最多。一期和二期梅毒严重影响黑人，其感染比例（27.9人/10万）是白人的5倍以上（5.4人/10万）。
三、梅毒分期
梅毒的分期有重叠，根据初次感染后的症状和时间可分成三期（表1）。合适的分期对明确梅毒的传染性和治疗时间有重要作用。诊断为早期梅毒（一期、二期和早期潜伏梅毒）意味着梅毒螺旋体感染是在上一年发生。晚期梅毒症状在初次感染后出现超过1年甚至数十年。潜伏梅毒是指梅毒螺旋体的血清学试验阳性但是无疾病临床表现。它包括早期潜伏感染（感染1年内）和晚期潜伏感染（感染1年或1年以上）。
表1 梅毒分期
梅毒分期时间症状注释
（感染1年内出现）
一期感染后2-4周（中位时间21天）无痛性硬下疳，通常出现在生殖器，也可出现在会阴、肛门、直肠、唇部、口咽或手；可能无症状硬下疳通常可自发清除，但是在这一期梅毒螺旋体广泛传播
二期硬下疳消失后2-8周广泛的全身症状，包括皮疹、发热、头痛、咽炎和淋巴结肿大；也可能无症状皮疹通常出现在躯干，为斑丘疹，常累及手掌心及脚底；扁平湿疣（灰白色疣状病变）也可能见到，常见于生殖器粘膜上
早期潜伏梅毒在前一年感染梅毒无诊断要求：有非螺旋体血清试验阳转记录（在前一年）或非螺旋体滴度≥4倍，螺旋体试验有血清阳转记录，与早期梅毒患者有性暴露，或在过去12个月内仅有性接触（首次性行为）
三期梅毒（晚期梅毒，包括神经梅毒、心血管梅毒和树胶肿性梅毒）初次感染后1年至数十年出现心血管系统累及包括主动脉扩张、主动脉瓣反流和颈动脉狭窄；梅毒瘤（树胶肿样病变）出现在皮肤、骨或者器官内心血管病变常常是升主动脉滋养动脉血管炎的后果
（无症状性感染，体格检查正常，这与血清学反应相关）
早期潜伏梅毒见上见上

晚期潜伏梅毒梅毒感染＞1年或感染时间不确定无未达上述早期潜伏梅毒诊断标准的病例或感染时间不详的病例均考虑为晚期潜伏梅毒
（梅毒螺旋体感染中枢神经系统，进一步分为早期和晚期神经梅毒）
早期神经梅毒感染＜1年，常常是感染后数周内常累及脑膜及脑血管：脑膜炎、颅神经受损、脑膜血管疾病或卒中可同时表现出一期或二期梅毒症状
晚期神经梅毒初次感染＞1年，甚至数十年常累及大脑和脊髓：如麻痹性痴呆、痴呆或脊髓痨等目前比较少见
血清固定状态治疗后出现无；患者已达到临床治愈非螺旋体抗体下降，但不能完全恢复至无反应

四、研究方法
其中一名作者在MEDLINE上搜索1965年1月至2014年7月间的人类治疗研究（英文文献）。第一次搜索限定在梅毒治疗的临床试验、系统性综述和Meta-分析，排除仅有诊断试验、筛查和预防的文章。搜索获得文章的参考文献列表会进行再一次的相关文献搜索。
排除病例报道和病例系列，除非其为某种特定治疗方案提供证据。使用美国心脏协会推荐分类标准对证据质量分级。A级表示数据来源于多个大型随机临床试验（RCTs）；B级表示数据来源于较少的、小型RCTs和非随机研究或观察性登记研究的仔细分析；C级表示专家共识。
五、分析结果
1、梅毒的治疗
从MEDLINE搜索梅毒治疗获得418篇文章，其中本文纳入40篇。对这些文章的参考文献列表进行额外的相关研究回顾后，共获得102篇文章，包括RCTs、Meta-分析和队列研究。本篇综述共纳入11个随机试验，以及来自于研究中的包含有11102名患者的青霉素和无青霉素治疗方案的证据。
2、监测梅毒治疗反应
梅毒的诊断和治疗反应的评估都依赖于血清学检测。梅毒螺旋体试验检测特异性针对梅毒螺旋体抗原成分的抗体，而非梅毒螺旋体试验检测由宿主应对梅毒感染产生的针对非特异性心磷脂-胆固醇-卵磷脂反应素抗原的抗体。非梅毒螺旋体血清试验，如性病研究实验室玻片试验（VDRL）或快速血浆反应素试验（RPR），被用于监测治疗反应，因为它们常与疾病活动相关。
不同的非梅毒螺旋体试验并不提供可交替的测量，例如，快速血浆反应素滴度常常高于VDRL滴度。一般来说，非梅毒螺旋体滴度降低4倍意味着治疗有反应（如从1:32降至1:8）。依靠血清滴度的改变来监测治疗反应有局限性。如，近期一个报道称20%的梅毒患者在治疗14天内非梅毒螺旋体滴度增高2倍，这提示用于评估治疗反应的实际基线滴度常常被低估了。合并HIV感染也可能对治疗不确定性有影响，因为HIV感染患者在明显成功的治疗后可能血清应答更缓慢。
3、血清固定状态
血清固定状态是指非梅毒螺旋体抗体在治疗后下降（通常下降充分），但是不能完全转换至无反应状态。治疗前血清滴度低的患者有时也被认为是血清固定状态，当其在治疗后滴度改变很小（≤2倍）或没有改变。血清固定状态可能代表了许多不同的现象，包括持续低水平梅毒螺旋体感染、宿主应对感染的抗体的可变性和非梅毒炎症状态下的组织损伤。
有明显一部分患者在治疗后仍呈血清固定状态（15%-41%），虽然这一比例依赖于梅毒分期、治疗前滴度和评估治疗反应的时间点，但是这些因研究的不同而不同。目前可获得的数据提示再次治疗对血清固定状态有一定的作用，但在一个研究中仅有27%这样的患者获得血清治愈。
4、不经肠道青霉素治疗早期梅毒的疗效
梅毒的治疗基于感染的分期及有无中枢神经系统累及。梅毒螺旋体对青霉素非常敏感，后者是一种针对细菌细胞壁合成的抗生素。在青霉素使用超过60多年的历史中，还没有对青霉素耐药的梅毒病例记录。微生物缓慢的分裂时间（30-33小时）需要延长抗生素的杀菌浓度时间。缓释剂可达到此目标，因此在数十年的用药经验中其已经成为治疗的基石。
但是，证明其疗效的临床试验证据有限，而且由于梅毒分期定义的不一致、治疗方案不同以及缺乏标准的治疗预后评估，使得对研究数据的解释变得复杂化。尽管已公布的研究有局限性，但是证据的优势，包括最近的高质量研究，支持不经肠道青霉素治疗，并且后者仍是治疗的选择之一。
对于早期梅毒，1950年以前的研究集中在苄星青霉素G(BPG)，后者有较好的治愈率，且再次治疗少见。单剂量240万单位BPG治疗梅毒，其经验估计治疗失败率为5%左右。1956年，Smith等报道了BPG在早期梅毒治疗中的疗效，发现单剂量BPG注射与多次单硬脂酸铝普鲁卡因青霉素注射相比，两者的治疗反应率无不同。在治疗2年后，根据梅毒分期的不同，94.5-100%的患者呈血清反应阴性状态。
相似的，Schroeter等发现单剂量BPG治疗与多剂量青霉素治疗相比，两者临床预后上无差异（2年累积再次治疗比例为11.4%:10.7-10.9%）。有些研究宣称多剂量治疗优于BPG单剂量治疗，但是这些研究缺乏对照组或依据血清反应模式排除了再次感染患者（因此高估了成功率，因部分被排除的患者实际可能是治疗失败）。
年由Rolf等进行的纳入541名患者的试验是20世纪以来唯一一个关于梅毒治疗的大型RCT试验。该研究将240万单位的标准单剂量BPG肌肉注射治疗与“改良治疗”方案（BPG+高剂量口服阿莫西林/丙磺舒）进行比较，发现两者在临床预后上无差异。
在该研究中，血清失败率被严格定义（要求在治疗后3个月非螺旋体滴度下降4倍），这使得每个治疗组的治疗失败率相当高（在第6个月时失败率分别为18%和17%）。仅有1名患者在随访中出现临床治疗失败（出现新发皮疹），该名患者同时合并HIV感染。但是，可得出的确定性结论有限，因为研究中脱落较多（1年脱落52%）。
最近，比较青霉素与无青霉素治疗方案的研究证实单次肌肉注射240万单位BPG治疗早期梅毒有效。2005年由Riedner等进行的纳入328名患者的RCT研究发现，95%接受BPG治疗的患者达到血清学治愈，其中很大一部分患者抗体滴度高，推测为早期潜伏梅毒。
等在2010年发布的纳入517名患者的RCT研究中比较了口服阿奇霉素与BPG，79%的BPG治疗患者在6个月时达到血清学治愈。其它最近的回顾性研究也证实单剂量BPG治疗早期梅毒成功率高。
5、青霉素在晚期梅毒和晚期潜伏梅毒中的疗效
指导晚期梅毒治疗的高质量证据很少。目前推测治疗晚期梅毒可能需要长时间的青霉素治疗，因为梅毒感染后期梅毒螺旋体似乎分裂更缓慢，但是这一概念的正确性目前还没被严格评估。有关晚期潜伏梅毒治疗的数据有限。2005年，Kiddugavu等发表了一篇研究818名考虑为晚期潜伏梅毒患者的RCT试验的次级分析。试验中，给予患者单剂量240万单位苄星青霉素肌肉注射治疗或联合口服阿奇霉素用药。治疗反应率56%-63%。
等在2004年发表了一个小型随机初步研究，10名接受普鲁卡因青霉素治疗的合并HIV感染的梅毒患者中有7名滴度下降，虽然后来有2名患者复发，3名仍维持在血清固定状态。研究中大部分患者没有进行有效的抗逆转录病毒治疗（ART），且大多数患者推测为晚期潜伏梅毒。
另一个对合并HIV感染但无抑制性ART治疗的晚期潜伏梅毒患者（部分有中枢神经累及）进行的研究发现，肌注 BPG 三次（每周1次）仅引起62%的患者出现血清学应答。
表2 各期梅毒治疗的证据
梅毒分期初次治疗初次治疗证据的等级替代治疗替代治疗证据的等级随访
早期梅毒（一期、二期），240万单位，肌肉注射1次A多西环素，100mg，2次/日，疗程14天B治疗后第6和12个月临床和血清检测



头孢曲松，1-2g/天，肌肉注射或静脉注射，疗程10-14天B




四环素，100mg，口服，4次/日，疗程14天B




阿奇霉素，单次剂量2g，仅在其他治疗不可用时执行A

早期潜伏梅毒，240万单位，肌肉注射1次A

治疗后第6、12和24个月进行非螺旋体血清测试
晚期潜伏梅毒，240万单位，肌肉注射，每周1次，共3次C多西环素，100mg，口服，2次/日，疗程28天C




四环素，500mg，可否，4/日，疗程28天C

三期梅毒（除外神经梅毒），240万单位，肌肉注射，每周1次，共3次C



神经梅毒水剂青霉素G，180-240万单位/日，肌肉注射（每4小时1次或连续输注），疗程14天C普鲁卡因青霉素，240万单位/日，肌肉注射，同时口服丙磺舒，500mg，4次/日，疗程10-14天
如果初始存在脑脊液细胞数增多，每6个月进行一次脑脊液分析，直至细胞数正常



头孢曲松，2g/天，肌肉注射或静脉滴注，疗程10-14天


合并HIV感染与无HIV感染患者相同C

治疗后第3、6、9、12和24个月进行临床和血清检测

治疗早期梅毒：BPG，240万单位，肌肉注射，每周1次，共3次C



缩写：BPG，苄星青霉素G；HIV，人免疫缺陷病毒。A级表示数据来源于多个大型随机临床试验（RCTs）；B级表示数据来源于较少的、小型RCTs和非随机研究或观察性登记研究的仔细分析；C级表示专家共识。

6、除苄星青霉素G外其他治疗梅毒药物的疗效
无青霉素治疗梅毒的证据大部分由小型、无对照的回顾性研究组成，虽然也有小部分大型随机试验证据存在。基于红霉素的耐受性和耐药问题，目前不再推荐红霉素治疗，但是多西环素、头孢曲松和阿奇霉素仍是青霉素的替代候选药物。
（1）多西环素
有多个研究（大部分为小型、回顾性研究）发现多西环素/四环素治疗早期梅毒有效，血清学反应率为83%-100%。大部分研究使用口服多西环素（100mg，2次/日，连续14天）治疗合并HIV感染患者，血清反应率为73%-89%。多西环素对那些同时对其它性传播疾病有活动的梅毒患者有治疗优势。
但是，使用多西环素治疗需持续多日，与首选的单剂量BPG肌肉注射治疗相比，存在依从性问题。因此，目前把多西环素作为梅毒治疗药物BPG的替代药物。
（2）头孢曲松
多个有关肌肉注射头孢曲松治疗早期梅毒的小研究发现，头孢曲松疗效与青霉素G相当。大部分这些研究的头孢曲松以胃肠外方式给药，每天1次，剂量1-2g，疗程10-15天，血清反应率为65%-100%。合并HIV感染患者其反应率最低，尤其是HIV不完全抑制状态下的患者。
治疗失败最常见于合并HIV感染的晚期梅毒患者。头孢曲松治疗梅毒需要每日多次不经肠道给药，相对于BPG治疗其治疗过程更繁琐、治疗费用更高，但是对于合并其他性传播疾病的患者其有治疗优势，而且在青霉素过敏患者上可能有效。对青霉素过敏患者使用头孢曲松治疗将会在下面讨论。
（3）阿奇霉素
随机临床试验已经发现口服阿奇霉素治疗早期梅毒有效（单次剂量1-2g），大部分数据来源于在非洲进行的研究。在梅毒螺旋体中出现的阿奇霉素耐药突变以及随后所导致的治疗失败限制了其在美国许多地区的使用。
在一纳入141份从美国11个诊所收集而来的梅毒螺旋体样本的分析发现，53%的样本中存在23s RNA A2058G点突变。阿奇霉素出现胃肠道不良反应的风险是BPG的5倍。目前不再推荐使用阿奇霉素治疗梅毒，除非在特定的条件下。
吉-海反应
吉-海反应是在使用任何一种抗生素治疗梅毒时均可能出现的明显的不良事件，但其最常见于青霉素治疗过程中。吉-海反应表现为全身症状，包括发热、皮疹、乏力、头痛和肌痛，常在早期梅毒治疗的24小时内出现。
吉-海反应可在10%-35%的患者中出现，常为自限性。目前认为吉-海反应是杀灭微生物时其释放的脂蛋白、细胞因子以及免疫复合物所引起的。
（4）青霉素过敏及青霉素脱敏
鉴于无青霉素治疗方法可作为梅毒治疗的候选治疗，青霉素脱敏方法的需求似乎有限，所以未充分研究。
但是，在某些情况，青霉素是明确的治疗选择，在下列情况下青霉素脱敏可能是首选方法：（1）曾经有严重的速发型青霉素超敏反应的神经梅毒患者；（2）对所有青霉素过敏的三期梅毒患者；（3）对青霉素过敏的任何一期梅毒的妊娠妇女；（4）对青霉素过敏的先天性梅毒婴儿。
7、特殊情况：神经梅毒、合并HIV感染患者以及妊娠梅毒
（1）神经梅毒
成功的神经梅毒治疗需要有充分的、持久的杀灭螺旋体的抗生素脑脊液浓度。神经梅毒不宜使用苄星青霉素G治疗，因其在脑脊液中不能达到充分的杀灭螺旋体浓度。静脉注射水剂青霉素G可达到充分的脑脊液杀菌浓度，目前已成为神经梅毒的治疗选择。
普鲁卡因青霉素注射也可在脑脊液中达到杀灭梅毒螺旋体的浓度，并在某些研究中已有临床改善的证据，但是此治疗方案常常难以完成，因为需要进行多次的肌肉注射，后者可引起疼痛，并且需要每天口服4次丙磺舒。
治疗对青霉素严重过敏的神经梅毒患者具有挑战性，青霉素脱敏可能是最好的选择。头孢曲松（2g/天，肌肉注射或静脉用药10-14天）可供选择，但是有关它疗效的证据有限。青霉素和头孢曲松的交叉过敏风险可忽略，但是有需要的话可进行β-内酰胺过敏和脱敏的皮试。
（2）合并HIV感染
梅毒与HIV感染彼此密切相关。美国近期增加的大部分梅毒病例出现在男男性行为者（MSM）中，在诊断为一期和二期梅毒的MSM患者中合并HIV感染率高达50-70%。比较合并HIV感染及无HIV感染梅毒患者治疗的研究很少。治疗后合并HIV感染的患者其血清学失败的风险可能增加，虽然这存在争议。
一些研究对合并HIV感染及无HIV感染患者的血清学反应率进行比较，发现两者在治疗成功率上无差异。其他研究将HIV感染患者治疗失败的风险增加归因于其血清滴度下降缓慢。CD4细胞数低与HIV感染患者的治疗应答延迟及血清学失败风险增加有关。来自于前-ART时代的数据发现，尽管对早期梅毒治疗充分，但是进展至神经梅毒前的潜伏期较短且风险增加。基于以上这些发现，一些专家建议在合并HIV感染的早期梅毒患者中给予较长时间的青霉素治疗（共给予720万单位BPG治疗，每周1次，每次240万单位）。
近期一个对一期和二期梅毒患者进行的回顾性研究发现，接受三周青霉素治疗的HIV患者与接受单剂量BPG治疗的患者相比，其血清反应率无明显增高（单剂量BPG血清治愈率为88%，3次青霉素治愈率为97%，P=0.18）。但是，2013年的另一个研究发现在合并HIV感染的早期梅毒患者中使用BPG治疗，单剂量治疗组与多剂量（3次治疗）治疗组无差异。有效的抗逆转录病毒治疗似乎可降低血清学失败以及进展至神经梅毒的可能性。
感染似乎能影响梅毒的预后，梅毒似乎也影响HIV感染的病程。有报道合并HIV感染的梅毒患者中病毒复制增加、CD4细胞数减少，这强调了对两种感染进行适当治疗的重要性。
（3）HIV感染和神经梅毒
在识别出HIV流行后，有关神经梅毒风险增加的报道迅速出现。对所有患者来说，成功治疗合并HIV感染的神经梅毒患者需要在脑脊液中达到持续杀灭梅毒螺旋体的青霉素浓度。一些研究指出，多达60%的HIV感染患者使用当前推荐的静脉用青霉素G治疗神经梅毒可能失败。
虽然青霉素是目前神经梅毒治疗的首选，但是每天静脉注射1-2g头孢曲松，连续10天，也是治疗合并HIV感染的神经梅毒患者的一个有效替代治疗，这个治疗方法是基于一些小型观察性研究的数据所得出的。一项前瞻性研究发现，CD4细胞数少的HIV患者在治疗后清除CSF-VDRL滴度的可能性更低，这表明作为优化管理一部分的有效的抗逆转录病毒治疗促进免疫恢复的需求。
（4）妊娠梅毒
大部分的先天性梅毒是在早期梅毒时通过胎盘传播梅毒螺旋体至胎儿，最差的孕期预后出现在孕期后三个月治疗梅毒的孕妇上，这表明，在孕期及时进行梅毒筛查和治疗有重要意义。关与妊娠梅毒的观察性研究发现基于梅毒分期的标准治疗是充分的。2010年发表的一篇Cochrane综述发现没有一个梅毒治疗研究达到预先设定的治疗组比较的标准，也无任何一个研究对妊娠妇女进行随机分组。
妊娠妇女中与吉-海反应相关的风险可能很明显，包括早产或胎儿窘迫所引起的风险。妊娠妇女在治疗前应注意到此种可能性预后，但是不应该延迟治疗或拒绝治疗。不推荐使用青霉素的替代药物治疗，因为有出现胎儿毒性的可能（多西环素）或治疗失败穿透至胎盘（阿奇霉素）。目前无充分的证据支持不经肠道给予头孢曲松有效，而且无已经实施的对照试验。
表3 青霉素治疗梅毒的证据
来源研究设计参与者治疗剂量方案预后评估及定义结果评价
1997随机临床试验一期梅毒患者139名，二期梅毒253名，早期潜伏梅毒149名（其中100名有梅毒病史）名患者给予BPG治疗，265名给予强化治疗：240万单位，肌注1次；强化治疗：BPG，240万单位，肌注1次，联合2g阿莫西林，500mg丙磺舒，口服，3次/日，疗程10天治疗成功：RPR阴性或滴度降低≥4倍治疗失败：治疗后6个月及12个月常规治疗失败率分别为18%和15%，强化治疗失败率分别为17%和14%随访1年（53%患仍在研究队列中）
合并HIV感染患者：101/541（19%）
1992回顾性研究共1532名早期梅毒患者，随访30个月：一期梅毒患者1008名，二期429名，潜伏梅毒95名（定义为感染2年内）名患者给予BPG治疗，17名给予普鲁卡因青霉素治疗，139名给予广谱抗生素治疗：240万单位，肌肉注射1次；480万单位，肌肉注射，共2次，每周一次；
普鲁卡因青霉素：60万单位/日，疗程10天；
广谱抗生素剂量各异前6个月每2月检测一次VDRL，下半年每3个月检测1次，下一年每6个月检测一次第6和30个月VDRL试验反应率分别为16.5%和6.6%（一期梅毒），27.6%和8.4%（二期梅毒），18.9%和11.6%（早期潜伏梅毒）；给予480万单位BPG及普鲁卡因青霉素治疗二期梅毒和早期隐性梅毒，效果更好监测30个月
1986回顾性研究名一期梅毒患者，101名二期梅毒患者；当与既往的系列研究合并，一期梅毒588名，二期梅毒623名均使用BPG治疗：240万单位，肌肉注射，每周1次，共2次 随访直至患者病损及皮疹愈合以及血清试验（RPR和FTA-ABS）阴性一期梅毒患者在第12个月血清反应阴性；101/101二期梅毒患者2年后血清反应阴性随访2年；排除在病损愈合后或滴度下降≥4倍后RPR升高≥4倍的患者，这些患者考虑为再次感染；
无对照组

1973前瞻性研究名二期梅毒患者均给予BPG治疗：共600万单位（初次剂量为240万单位，然后5天内肌注240万单位1次，然后再3-5天内肌注120万单位1次随访直至患者血清试验阴性第12个月：17/40血清反应阴性；第18个月：33/40血清反应阴性；第24个月：40/40血清反应阴性随访2年，无对照组
1963假定的回顾性研究名血清反应阴性一期梅毒患者，179名血清反应阳性一期梅毒患者，50名早期潜伏梅毒患者名给予青霉素G治疗，7名给予青霉素G联合BPG治疗，231名给予普鲁卡因青霉素或PAM治疗，291名给予高剂量APPG±PAM治疗青霉素G：250-500万单位重复注射；
：未指定剂量，1或2次注射；
普鲁卡因青霉素：510-1000万单位；
高剂量APPG：＞1000万单位，PAM注射剂量各异临床和血清试验随访6个月，每月1次，然后每4个月随访1次，第二年每6个月1次治疗后22个月VDRL试验阴性为95%随访30个月；在第22-30个月随访率为238/636(37.4%);
再次感染与复发无区别，但是两者发生率均较低（累积再治疗率为4.42%）
1956假定的回顾性研究名血清反应阴性一期梅毒患者，67名血清反应阳性一期梅毒患者，155名二期梅毒患者名血清反应阴性一期梅毒患者及67名血清反应阳性一期梅毒患者及155名二期梅毒患者使用BPG治疗，250万单位单剂量注射；166名二次感染患者使用单剂量PAM治疗；415名二次感染患者使用分剂量PAM治疗2-4次：250万单位，单剂量肌注1次；
：480万单位，单剂量注射1次，或分成2-4次剂量注射根据血清反应阴性结果随访（阴性或少于4 Kahn单位）治疗后2年血清反应阴性率：血清反应阴性一期梅毒患者100%，血清反应阳性一期梅毒患者96.0%，二期梅毒患者94.5%；
治疗后2年血清反应阴性率：单剂量为91.0%，分剂量方案为88.3%随访2年
1947回顾性研究名早期梅毒患者：600名（42.8%）血清反应阴性一期梅毒患者，564名（40.3%）血清反应阳性一期梅毒患者，236名（56.4%）二期梅毒患者溶于水溶液或生理盐水的青霉素钠万单位青霉素，静滴7.5天满意的进展”：无临床复发的征兆或观察期内血清试验转阴或持续阴性血清反应阴性一期梅毒：86%的患者随访＞9个月；566名患者（94.3%）进展满意；
血清反应阳性一期梅毒：82%的患者随访＞9个月；507名患者（89.9%）进展满意随访1年
青霉素剂型无区别；注意“患者可能使用疗效好的青霉素治疗”；
无对照组
缩写：APPG，水剂青霉素G；BPG，苄星青霉素G；FTA-ABS，荧光螺旋体抗体吸收试验；HIV，人免疫缺陷病毒；PAM，青霉素硬脂酸铝；VDRL，性病研究实验室玻片试验。

表4 除青霉素外其他治疗梅毒抗生素的证据
来源研究设计参与者状态治疗药物及剂量预后评估、定义及评价结果
多西环素/四环素
2014回顾性队列研究名早期梅毒患者（13.4%一期，52.1%二期，34.5%早期潜伏梅毒）排除合并HIV感染患者名（94.5%）给予BPG治疗，240万单位肌注，每周1次，共2次；35名（5.5%）给予多西环素，100mg，2/日，疗程14天；四环素，500mg，4/日，疗程14天血清反应：6个月时RPR阴性或下降≥4倍，或呈血清固定状态（如果基线RPR 为1:2或1:1，从基线±1稀释）血清反应率无明显差异：青霉素：多西环素/四环素=91.4%：82.9%，P=0.16
2012回顾性名早期梅毒患者患者合并HIV感染名给予BPG治疗，240万单位肌注，每周1次，1-3次；49名给予头孢曲松治疗，1-2g/日，疗程14-21天；15名给予多西环素，100mg，2次/日或3次/日，疗程14-21天血清反应：VRDL滴度≤1:4
复发：VRDL升高4倍或增加＞1:4应答：青霉素，39/52（75%）；头孢曲松，38/49（77.6%）；多西环素，11/15（73.3%）；
各种治疗血清反应的时间无差异（对数秩和检验，P=0.90）
2008回顾性名一期梅毒患者排除已诊断HIV感染患者，但许多患者不知道HIV感染情况名（94.4%）给予BPG治疗，240万单位，肌注1次；25名（5.6%）患者给予多西环素/四环素，100mg，2次/日，疗程14天血清反应：6个月时RPR下降≥4倍，12个月时下降≥8倍，24个月时下降≥16倍，或者呈血清固定状态（如果基线RPR为1:2或1:1，从基线±1稀释）；
失败：上述均无，或1-6个月RPR增加≥4倍血清反应率无明显差异：BPG：多西环素/四环素=97.4%（409/420）：100%（25/25）
2006回顾性病例对照研究名早期梅毒患者组HIV阳性患者13.7%，多西环素组5.9%符合入选标准，给予多西环素/四环素治疗，100mg，2/日，疗程14天，对照组为随机挑选的73名患者，给予BPG治疗，240万单位，肌注1次血清失败：治疗后30-400天RPR升高4倍，或治疗后20-400天RPR未下降4倍组与多西环素组治疗失败率比为：4/37:0/34
2006前瞻性队列研究名梅毒患者，76名随访1年；
梅毒分期未定义合并HIV感染名患者给予BPG治疗，240万单位，肌注1次，18名青霉素过敏患者给予多西环素治疗，100mg，2次/日，疗程14天血清反应：12个月时RPR下降≥4倍或为阴性
再次感染：治疗成功后RPR从最低值升高4倍或转换至血清反应阳性；
失败：RPR下降不超过4倍或不能从1:4或1:2滴度转换至血清反应阴性；
无对照组血清反应率无差异：BPG：多西环素=94.8%：88.9%，P=0.59
1972前瞻性名早期梅毒患者无名BPG治疗，240万单位，肌注1次；101名PAM治疗，480万单位；61名APPG治疗，480万单位（60万单位/日，治疗8天）；107名四环素，30g（3g/日，10天）；144名红霉素，30g治愈：临床症状愈合，VDRL迅速或持续下降；
复发：暗视野下病损再次出现或VDRL明显增加；
失败：1年后VDRL无明显应答个月时累积再治疗率：
BPG，11.4%；PAM，10.9%；
APPG，10.7%；红霉素，21.3%
头孢曲松
2012回顾性名早期梅毒患者合并HIV感染名BPG治疗，240万单位，肌注，1-3次；49名头孢曲松治疗，1-2g/日，疗程14-21天；15名多西环素治疗，100mg，2-3次/日，疗程14-21天血清反应：VRDL滴度≤1:4
复发：VDRL升高4倍或增加至滴度＞1:4应答：青霉素，39/52（75%）；
头孢曲松，38/49（77.6%）；
多西环素，11/15（73.3%）；
各治疗到达血清应答的时间无差异
（对数秩和检验，P=0.90）
2011回顾性名梅毒活动患者（21名一期梅毒，3名神经梅毒）所有患者均合并HIV感染名头孢曲松治疗，1-2g静滴10-21天；12名高剂量青霉素G治疗（8名BPG，240万单位肌注，每周1次，2-3次；2名咪唑西林，100万单位/日，14-21天；2名静脉注射青霉素G，3×1000万单位/日，疗程21天）血清反应：VDRL下降≥4倍或呈阴性治疗后18.3个月时11/12头孢曲松及12/12
青霉素治疗患者VDRL下降＞4倍
2004前瞻性随机研究名无症状梅毒患者随机分配至普鲁卡因青霉素或头孢曲松治疗；
大部分患者考虑为晚期潜伏梅毒所有患者均为HIV感染，且在有效的抗逆转录病毒治疗出现前入组名普鲁卡因青霉素治疗，240万单位肌注，同时口服丙磺舒及注射头孢曲松，1g/日，疗程15日（仅24名患者有随访）血清反应：RPR下降≥4倍；
复发：RPR增加≥4倍，滴度持续≥4倍，或疾病临床进展；
无应答：RPR改变≤2倍；
血清固定：治疗后血清滴度持续青霉素：7/10有反应（2/10后续有复发），
3/10为血清固定；
头孢曲松：10/14有反应（1/14后续后复发），
2/14为血清固定，2/14失败
1992次级分析名神经梅毒患，6名潜伏梅毒患者，30名为假定潜伏梅毒患者所有患者均合并HIV感染名头孢曲松治疗，1-2g/天，10-14天；13名BPG 治疗，240万单位肌注，每周1次，共3次血清反应：RPR下降≥4倍且后续无增加；
复发：RPR下降≥4倍后增加≥4倍；
失败：RPR增加≥4倍、无原始应答，RPR持续≥1:64，或临床进展；
血清固定：治疗后血清滴度持续，无疾病进展征兆头孢曲松：28（65%）有应答，5（12%）
为血清固定，9（21%）有血清学复发，
1（2%）进展至神经梅毒；
：8（62%）有应答，2（15%）有复发，
2（15%）失败；
随访时间≥6个月
1989随机前瞻性研究名早期梅毒患者（9名一期，19名二期）无名头孢曲松治疗，1g肌注，4次/日，每两天1次；14名青霉素G，100万单位/日，肌注，15天治疗后第1、2、3、6和12个月重复血清试验所有患者VDRL滴度下降≥4倍、临床症状缓解；
青霉素G组有1例不良反应（皮疹），
头孢曲松组无不良反应
1988前瞻性名一期梅毒患者，5名二期梅毒患者无名头孢曲松治疗，250mg/日，10天；6名头孢曲松500mg，每隔1天1次，共5次治疗3个月报道结果每日治疗：1/10 VDRL持续阴性，4/10
变为血清阴性，5/10稀释≥3；
隔天治疗：1/6变为VDRL血清阴性，5/6稀释≥2；随访3-23个月的11名患者里无复发病例
1987随机名早期梅毒患者无名头孢曲松治疗，3g肌注，1次；5名头孢曲松治疗，2g/日肌注，2次；3名头孢曲松，2g/日肌注，5次；5名BPG治疗，240万单位、肌注1次治愈：病变清除，VDRL无反应；
持续反应：病变清除，治疗后3个月VDRL下降≥4倍，12个月时VDRL持续下降≥4倍；失败：临床进展或VDRL升高≥4倍单剂量3g头孢曲松：3/5治愈，1/5持续应答，
1/5失败；
头孢曲松，2g，1/日，2次：3/3持续应答；
：3/5治愈，1/5持续应答，1名患者脱落；
治疗1年后随访
阿奇霉素
2012分析名早期梅毒患者无个比较BPG及不同剂量阿奇霉素的随机临床试验血清反应：治疗后第3、6、9和12个月时RPR下降≥4倍在治愈率上BPG和阿奇霉素无明显差异，
阿奇霉素和BPG的应答率分别为
85.7%（341/398）及85%（333/392）
2010随机临床试验名早期梅毒患者：26%为一期，46%为二期，28%为早期潜伏一期梅毒，46%为早期潜伏二期梅毒，28%为早期潜伏梅毒排除合并HIV感染患者名BPG治疗，240万单位、肌注1次；232名阿奇霉素治疗，2.0g口服1次血清反应：治疗6个月后RPR下降≥4倍或阴性阿奇霉素及BPG血清学反应率分别为
180/232（77.6%）、186/237（78.5%）；
阿奇霉素组非重症不良事件增加
（大部分为胃肠道反应）
2008分析名早期梅毒患者无个比较BPG及不同剂量阿奇霉素的随机临床试验血清反应：治疗后第3、6、9和12个月时RPR下降≥4倍阿奇霉素及BPG血清学反应率分别为
227/239（95.0%）、199/237（84.0%）；
阿奇霉素出现的消化道不良反应时
BPG的5倍以上，但是结果不显著

2005随机临床试验的次级分析（治疗分配非随机）名（1.1%）一期梅毒患者，122名（13%）二期或早期潜伏梅毒，8188名（86%）为推测晚期潜伏梅毒合并HIV感染以BPG单药治疗，240万单位、肌注1次；17%以阿奇霉素单药治疗，1g口服1次，65%双药治疗；
所有患者均以单剂量肌注治疗，除非为梅毒推测阶段血清反应：治疗后10个月TRUST下降≥4倍或为阴性当初始滴度＞1:4，阿奇霉素单药治疗
及双药治疗应答率高于BPG单药治疗；
从初始滴度较低分析或从总体分析两
组应答率无差异（56%-63%）；
感染及无HIV感染两组应答率无差异
2005随机临床试验名一期梅毒患者，303名高滴度潜伏梅毒患者合并HIV感染名阿奇霉素治疗，2.0g口服1次，165名BPG治疗，240万U、肌注1次血清反应：治疗后9个月RPR下降≥4倍阿奇霉素组及BPG组治疗应答率为
97.7%、95.0%
2002随机试验名早期梅毒患者合并HIV感染名BPG治疗，240万单位、肌注1次，17名 阿奇霉素单剂量治疗，29名双倍剂量阿奇霉素治疗，2.0g口服1次血清反应：临床缓解及RPR下降≥4倍或阴性；
血清固定状态：临床缓解，RPR改变≤2倍或无改变；
失败：新病变或RPR升高≥4倍应答率：BPG为12/14（86%），
单剂量阿奇霉素为16/17（94%）；
双倍剂量阿奇霉素为24/29（86%）；
名BPG治疗患者及1名双倍剂量阿
奇霉素治疗患者失败
缩写：APPG，水剂青霉素G；BPG，苄星青霉素G；FTA-ABS，荧光螺旋体抗体吸收试验；HIV，人免疫缺陷病毒；PAM，青霉素硬脂酸铝；VDRL，性病研究实验室玻片试验；RPR，快速血浆反应素试验；TRUST，甲苯胺红不加热血清试验。

表5 不经胃肠道青霉素治疗方案
药物给药途径脑脊液浓度评价
苄星青霉素G肌注低溶解度非常低导致药物从注射位点释放缓慢；药物注射后4周仍可在血中检测到
水剂普鲁卡因青霉素G肌注高分解缓慢；注射4小时后血中浓度稳定，然后在后续15-20小时缓慢减少
水剂青霉素G（苄基青霉素）肌注或静脉注射高半衰期42分钟

五、讨论
通过回顾所获得的文献资料，治疗早期梅毒（包括一期、二期和早期潜伏感染）的首选方案是单剂量肌肉注射240万单位BPG。晚期和晚期潜伏梅毒应该使用240万单位BPG治疗，每周1次，连续3周，共720万单位BPG。一期和二期梅毒治疗的血清反应情况应在治疗后6和12个月通过重复的非螺旋体血清试验评估，而晚期和晚期潜伏梅毒治疗的应答情况在治疗后6、12和24个月时进行评估。
血清固定状态的患者似乎并不能从再次治疗中获益。当患者不能使用青霉素时，头孢曲松与多西环素也是有效的早期梅毒治疗药物，且目前已有合理的证据支持两者作为青霉素的替代药物。由于存在耐药的可能，所以不应该在美国使用阿奇霉素治疗梅毒患者，除非其他药物不可供。细致的随访是必须的。
治疗神经梅毒应使用水剂青霉素G，每天1800万至2400万单位，连续注射或分成6天的剂量治疗10-14天。遗憾的是，支持此种治疗方案的证据中等，且大部分基于在脑脊液中达到充分的杀灭螺旋体浓度，而不是所表现的临床疗效。
基于所获得的证据，合并HIV感染的患者与无HIV感染患者的治疗相似，因为在有效的抗逆转录病毒治疗广泛应用前，治疗合并HIV 感染的梅毒患者的数据优势被编辑过。孕期梅毒患者首选的治疗药物是青霉素，虽然这一证据有限。已经对青霉素过敏的妊娠妇女应进行脱敏。
本文的推荐用药与疾病控制与预防中心（CDC）的意见一致。虽然支持目前CDC建议的大型RCT研究很少，但是它们主要是基于早期的、无对照研究的结果以及数十年的临床经验。早期梅毒有最好的数据，因为它包含了大部分已诊断的病例。相反，支持晚期和晚期潜伏梅毒治疗推荐的证据相当有限，神经梅毒、合并HIV感染以及妊娠梅毒也是如此。
治疗合并HIV感染梅毒患者的指南大部分是基于1997年一个RCT研究的结果（在有效的ART出现前进行的研究），这一研究发现合并HIV感染患者与无H IV感染患者的治疗反应相当。
但是，在此研究中仅有69名HIV感染患者完成了6个月的随访，且唯一的一例临床治疗失败出现在合并HIV感染患者上。考虑到MSM人群中梅毒的发病率增高，有必要进行额外的高质量研究。
六、总结
美国的梅毒发病率在21世纪到来前达到了历史的低点，但是随后又逐渐增高，尤其是在MSM群体中。青霉素仍是各期梅毒治疗的首选药物，不同的治疗方案均基于梅毒分期。支持推荐治疗方案的严格的临床试验数据常常都是缺乏的，大部分现有数据由于缺乏评估治愈的金标准而受到限制。而且，可获得研究中缺乏统一的诊断定义及预后评估，这使得药物的比较受到限制。
大型的高质量研究有益处，尤其是在严重感染的HIV感染患者群体中，但是这似乎不可能实现。目前的推荐治疗大部分是由临床经验和专家观点推动，因为可获得的数据有限，有时甚至是矛盾的。
累积的临床经验表明，目前的治疗指南大部分是成功的。大部分可获得的临床数据支持青霉素作为首选的治疗药物。苄星青霉素G治疗方案观察简单直接，且给药方便、并展现出抗逆转录病毒活性，在未来的数年青霉素将仍是梅毒治疗的中流砥柱。
梅毒治疗的流程图
梅毒血清试验：
☆ 梅毒螺旋体试验：检测针对梅毒螺旋体特异性抗原组分的抗体，包括
梅毒螺旋体明胶凝集试验
荧光螺旋体抗体吸收试验
酶免疫分析法
酶联免疫吸附试验
化学发光分析法
非梅毒螺旋体试验：检测宿主体内应对梅毒螺旋体感染产生的非特异性抗原的抗体，包括
快速血浆反应素试验
性病研究实验室试验
甲苯胺红不加热血清试验
不加热血清反应素试验