先天性免疫：1 型糖尿病的一项靶标？
2013-04-10 10:27:31   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

背景

先天性免疫与 1 型糖尿病等自身免疫性疾病的发病机制有关，迄今尚无针对阻断关键的先天性免疫介质——白细胞介素 1 的随机、对照试验。 我们的目的是评估抗人白细胞介素 1 受体单克隆抗体 Canakinumab 或人白细胞介素 1 受体拮抗剂阿那白滞素 (Anakinra) 能否改善新发 1 型糖尿病中的 β 细胞功能。

方法

我们分别在新发 1 型糖尿病且混合食耐量测试刺激性 C 肽不低于 0·2 nM 的两组患者中进行了两项随机、安慰剂对照试验。 Canakinumab 试验中的患者年龄在 6—45 岁，而阿那白滞素试验中的患者年龄在 18—35 岁。 我们在美国和加拿大的 12 个地点招募了 Canakinumab 试验的患者，并在欧洲的 14 个地点招募了阿那白滞素试验的患者。 参与者经计算机生成的组群随机分配，分别接受为期 12 个月、每月一次 2 mg/kg（最大剂量 300 mg）的 Canakinumab 或安慰剂皮下注射，或为期 9 个月、每天一次 100 mg 的阿那白滞素或安慰剂。 参与者及医务人员不清楚治疗分配情况。 主要终点为在 12 个月（Canakinumab 试验）和 9 个月（阿那白滞素试验）时，经基线校正的 2 小时 C 肽曲线下面积对混合食耐量测试出现应答。 通过意向性治疗进行分析。 这些研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT00947427 和 NCT00711503，EudraCT（欧盟临床试验注册中心）注册号为 2007-007146-34。

结果

我们在 2010 年 11 月 12 日至 2011 年 4 月 11 日之间招募了 Canakinumab 试验的患者，在 2009 年 1 月 26 日至 2011 年 5 月 25 日之间招募了阿那白滞素试验的患者。 69 名患者经随机分配，分别接受为期 12 个月、每月一次的 Canakinumab (n=47) 或安慰剂 (n=22)；69 名患者经随机分配，分别接受为期 9 个月、每天一次的阿那白滞素 (n=35) 或安慰剂 (n=34)。 我们未进行中期分析。 Canakinumab 试验中的 45 名接受 Canakinumab 治疗和 21 名接受安慰剂治疗的患者，以及阿那白滞素试验中的 25 名接受阿那白滞素治疗和 26 名接受安慰剂治疗的患者纳入了初步分析。 在 12 个月时，Canakinumab 组和安慰剂组的 C 肽曲线下面积的差异为 0·01 nmol/L（95% CI −0·11 至 0·14；p=0·86）；而在 9 个月时，阿那白滞素组和安慰剂组间的同一指标为 0·02 nmol/L（—0·09 至 0·15；p=0·71）。 在 Canakinumab 试验中，各组不良事件的数量和严重程度之间无差异。 在阿那白滞素试验中，阿那白滞素组患者的不良事件严重程度等级显著高于安慰剂组 (p=0·018)，这主要是由于阿那白滞素组发生注射部位反应的数量显著较高所致。

结果解读

Canakinumab 和阿那白滞素具有安全性，但在新发的 1 型糖尿病中，它们并不像单用免疫调节药物那样有效。 在器官特异性自身免疫性疾病中，阻断白细胞介素 1 与适应性免疫靶向治疗相结合可能更为有效。 

Moran A, Bundy B, Becker DJ, et al. Interleukin-1 antagonism in type 1 diabetes of recent onset: two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. The Lancet. 2013; doi:10.1016/S0140-6736(13)60023-9.