骨科围术期应用COX-2抑制剂镇痛新进展（综述）
2015-01-06 12:59:20   来源：   作者：  评论：0 点击：

2015-01-04 14:38 来源：丁香园

围手术期镇痛、围手术期出血和应激性溃疡是目前骨科围手术期讨论和关注的焦点。全球第一种选择性COX-2抑制剂—— 塞来昔布的合理使用，有效地解决了这些难题。
在骨科手术术前3天开始使用塞来昔布200 mg bid镇痛治疗，术后首剂400 mg，随后200 mg bid继续治疗，持续6～8周，有利于完善镇痛，提早开展膝关节功能锻炼，尽早康复；期间适当加用阿片类药物补充镇痛。
塞来昔布在提供可观镇痛疗效的同时，还可显著降低阿片类药物用量及其相关不良反应。此外，围手术期应用塞来昔布不影响血小板功能，不增加围手术期出血风险，更可显著降低围手术期应激性渍疡发生率。
围手术期镇痛是骨科医生最常面临的临床问题之一。近年来，随着生活质量的提高以及对疼痛认识的加深，患者对镇痛的需求也日益增加。因此，在明确病因、积极治疗原发疾病的基础上，尽早镇痛、完善镇痛也逐渐成为骨科医生亟待解决的问题。
手术后疼痛是临床上最常见和最需紧急处理的急性伤害性疼痛。如果不在初始阶段对疼痛进行有效控制，持续的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重构，急性疼痛极有可能发展为难以控制的慢性疼痛。而手术后慢性疼痛的形成，不仅给患者带来了难以言语的痛苦体验，还会严重影响患者的躯体和社会功能，延长住院时间，增加医疗费用，严重影响生活质量 。
非类固醇类抗炎镇痛药(NSAID)是临床上最常用的药物之一，应用于抗炎镇痛已有上百年的历史。Vane等1972年揭示NSAID的镇痛抗炎机制是通过抑制环氧化酶(COX)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥作用，此后学者又发现COX的两种同工酶COX-1与COX-2及其生理功能；NSAID的抗炎镇痛活性与抑制COX-2的活性有关，而胃肠道不良反应与抑制COX-1的活性有关。
2009年12月4日，美国食品药品管理局(FDA)针对扶他林凝胶(含双氯芬酸钠)的潜在不良反应提出新的警告：扶他林凝胶治疗关节炎可能引发肝脏损伤；所有含有双氯芬酸钠的药物，都有可能导致严重的肝脏反应(肝坏死、黄疸和肝功能衰竭)，症状多会在治疗后1个月出现(引自FDA官方网站)。可见，传统NSAID的安全性并不仅仅是胃肠道问题!
基于对NSAID的关注与讨论，2005年FDA公布了NSAID的最新分类，针对NSAID的作用机制，将其分为非选择性NSAID(如双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、萘普生等)与选择性COX-2抑制剂(如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布)两大类。
2008年，美国风湿病学会(ACR)白皮书延续并肯定了FDA对NSAID的分类，明确指出：塞来昔布是目前美国市场上唯一批准的选择性NSAID。同时，塞来昔布也是目前国内唯一的口服剂型选择性COX-2抑制剂。塞来昔布自上市以来，一直是学术界探讨的焦点和热点。
截至目前，以“celecoxib”为关键词，在“pubmed”数据库上可检索到3300余篇文献。本文就这些文献中骨科界目前较为关注的围手术期镇痛的疗效和安全性等新进展，作一综述。
1.围手术期镇痛
随着医疗科技的进步和人们生活质量提高，当今社会已逐步进入老龄社会，因骨关节炎等骨科疾患而需行全膝关节置换术(TKR)的患者与日俱增。林焱斌等近期研究评估了塞来昔布应用于TKR围手术期的疗效与安全性。
该研究共纳入TKR患者148例，随机分为塞来昔布组(手术前3天起开始给药200 mg bid，术后6 h可进食后首剂400 mg，4 h后可再次服用200 mg，次日200 mg bid)、镇痛泵组(术后麻醉作用消失前即开始给药，维持术后2 d)、度冷丁组(术后按每公斤体重1 mg肌肉注射，两次间隔时间为4～6 h)和塞来昔布加度冷丁组(塞来昔布的给药剂量与塞来昔布组完全相同，术后按需要给予度冷丁，首剂为50mg，按疼痛缓解程度，4～6 h后再次使用，酌情定量)。
研究评估了患者术后第1天和第2天的疼痛强度VAS评分、药物不良反应发生情况以及患者对研究药物的满意程度，并在手术后2周时观察了患者膝关节屈伸活动的恢复情况。结果显示，塞来昔布加度冷丁组镇痛效果与患者满意度均优于两药单用组，且塞来昔布组无一例发生药物不良反应，其余三组均不同程度发生不良反应。
该研究最后还明确指出，塞来昔布组患者在随访结果中膝关节活动度都得到了较为满意的恢复。不仅发挥了有效的镇痛效应，更无一例患者出现药物不良反应，充分体现了选择性COX-2抑制剂的卓越镇痛疗效与安全性。
从经验角度出发，该研究还提出了较为明确的推荐用药方案：术前3天即开始使用塞来昔布(200 mg bid)，使其达到稳态血药浓度，提高术后禁食期的痛阈，术后禁食期内可配合应用阿片类药物如度冷丁等，这样可在达到稳态血药浓度时减少阿片类药物的用量，进而避免阿片类药物诸多的不良反应。禁食期过后应继续使用塞来昔布，首剂400 mg，随后200 nag bid；建议持续6～8周，以利于完善镇痛，逐步开展膝关节功能锻炼，尽早康复。
沈彬等最近研究评估了围手术期使用选择性COX-2抑制剂塞来昔布，对TKR后疼痛和功能康复的影响。该研究纳入60例因骨关节炎或类风湿关节炎需行单侧TKR患者，随机分为围手术期塞来昔布镇痛组(试验组)和术后塞来昔布镇痛组(对照组)，每组30例。
试验组从术前3 d开始口服塞来昔布，每天400 mg，持续至术后第5天；对照组从术后2 h开始口服塞来昔布，每天400 mg，持续至术后第5天。所有患者术毕接受自控静脉镇痛泵镇痛48 h。主要评估患者的术后止痛药用量、疼痛评分、不良反应发生率、功能康复时间、手术时间和术后引流量。
结果显示，试验组术后48 h平均自控镇痛泵用量显著低于对照组；试验组术后4、8、12、24、48 h时膝关节疼痛评分均明显低于对照组；术后膝关节主动屈曲90°所需的时间，试验组较对照组明显缩短。
研究最后得出结论：围手术期使用塞来昔布具有超前镇痛作用，较单纯术后使用可明显减轻TKR后早期疼痛，减少止痛药用量，加快关节功能康复，从而增加患者对手术的满意度。
不难发现，新近发表的这两项研究均评估了选择性COX-2抑制剂—— 塞来昔布应用于TKR后的疗效与安全性。尽管研究设计不尽相同，但均设计了术前3天即开始给药的试验组，研究结果亦都肯定了塞来昔布的超前镇痛作用，从而进一步证实了其在骨科围手术期镇痛中的超凡价值：
术前应用可增强阿片类药物的镇痛效果，有效弥补了阿片类药物对运动痛疗效有限的弊端，更有利于手术后患者的早期运动和提早恢复；术前应用可显著减少阿片类药物用量及其相关不良反应，大大避免了医患因阿片类药物诸多不良反应而带来的焦虑与担忧。
2.围手术期出血
任何大手术都存在对止血系统的挑战，一些失血总是不可避免的。截至目前，围手术期大出血仍是外科手术的主要并发症，常导致发病率和死亡率升高。我们常说的围手术期出血，主要是指因各种原因导致的手术部位出血或再出血。主要有两大原因造成，其一是手术出血，即手术部位损伤等因素不能控制出血血管而直接造成；其二常由药物使用不当引发。
骨科手术患者中很大一部分为骨关节炎或类风湿性关节炎患者，这些患者因疾病需要常长期应用NSAID治疗。但非选择性NSAID因同时抑制了COX-1和COX-2，在发挥抗炎、镇痛作用的同时，对消化道、血小板和肾脏也会产生不同程度的影响。有研究证实，非选择性NSAID可影响血小板功能，应用于围手术期可显著增加术中和术后出血。
区别于非选择性NSAID，塞来昔布作为选择性COX-2抑制剂，不影响血小板功能，围手术期应用不影响术中和术后出血。一项前瞻性、随机对照研究 纳入80例TKR患者，随机分为塞来昔布组(40例)和对照组(40例)；塞来昔布组患者在术前1 h服用塞来昔布400 mg，术后5 d内每12 h服用塞来昔布200 mg，同时给予吗啡自控镇痛，对照组在术后5 d内仅给予吗啡自控镇痛；随访7天，结果显示塞来昔布围手术期应用并不会加重术中和术后出血。
3.围手术期应激性溃疡
应激性溃疡(SU)是机体遭受严重创伤、危重疾病以及严重心理障碍等应激状态时发生的急性胃和十二指肠黏膜糜烂、溃疡，甚至出血(SUB)和穿孔等。胃黏膜缺血是应激性溃疡主要病理生理改变。
近年来，随着纤维胃镜的广泛应用，研究发现80% 以上的严重创伤或大手术后患者都有急性胃黏膜病变(AGML)。骨科手术患者除了严重创伤和手术打击导致机体应急水平增高外，下述几种情况同术后并发应激性溃疡大出血关系密切：
①长期服用非选择性NSAID和激素。骨科手术患者往往服用大量非选择性NSAID和激素来减轻疼痛和治疗自身免疫性疾病，是发生溃疡病、急性胃黏膜病变的重要原因，增加了消化性溃疡出血的风险。
②抗凝治疗。为预防骨科手术，特别是人工关节置换手术后深静脉血栓形成，避免致命性肺栓塞发生，要对一些患者抗凝治疗。抗凝药物使出凝血时间延长、机体自身止血功能削弱，此外凝血因子的激活可损害胃黏膜，有利于溃疡的发生。
③一部分老年患者常伴发有内科疾病，血管弹性减弱、脆性增加、胃黏膜自身修复能力降低，也是容易诱发应激性溃疡大出血的原因。因此，不难看出，骨科围手术期患者大都具有胃肠道高危因素。对这些患者，慎重选择围手术期镇痛药就显得更为重要。
Al等新近研究评估了塞来昔布与非选择性NSAID多种给药方案的胃肠道安全性。研究发现，对比非选择性NSAID单用或非选择性NSAID与胃黏膜保护剂联用，塞来昔布治疗组胃肠道不良事件发生率最低。该研究最后还明确指出，对于胃肠道高危因素患者，塞来昔布是最好的治疗选择。
综上所述，作为全球第一种选择性C0X-2抑制剂，塞来昔布应用于骨科围手术期可增强阿片类药物的镇痛效果，术前应用更发挥了超前镇痛作用，不仅可有效地弥补阿片类药物对运动痛疗效有限的弊端，同时还可显著减少阿片类药物用量及其相关不良反应，大大避免了医患因阿片类药物诸多不良反应而带来的焦虑与担忧。
针对围手术期容易出现的应激性溃疡，更提供了卓越的胃肠道安全性。因选择性抑制COX-2，塞来昔布并不影响血小板功能，不增加围手术期出血，避免了医生在镇痛药物选择时因害怕影响血小板功能，进而引发大出血的担忧。综合许多循证医学证据与上市近10年来的临床验证，选择性COX-2抑制剂塞来昔布用于骨科围手术期，具有良好的镇痛疗效与安全性。