第三十六章 作用于凝血系统的药物
2011-06-23 21:43:37   来源：   作者：  评论：0 点击：

在生理情况下，机体内血液凝固、抗凝血物质的作用和纤维蛋白溶解过程，经常保持在动态平衡状态，从而保证循环重血液不断流动，实现血液的各项功能。一旦这种平衡遭破坏就会出现血栓性或出血性疾病。
 

第一节 抗凝血药
Anticoagulation

一、凝血酶间接抑制药
肝 素 heparin
肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，带大量的负电荷，呈强酸性。平均分子量为12kD
药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏
（一）、药理作用
1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用
ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等
2. 高浓度增强肝素辅助因子II(HCII)的抗凝作用
HCII：灭活IIa，还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放
3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和内源性组织因子通路抑制物(TFPI)而产生抗血栓作用
t-PA：可激活纤溶系统
TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质
4. 降血脂作用
（二）、体内过程
1．给药途径：静脉给药
2．血浆蛋白结合率：80％
3．分布容积：0.05 – 0.07L/kg
4．代谢：肝脏，经肝素酶分解
5．t1/2：个体差异大，因剂量而异
6．排泄：肾
（三）、临床应用
1.血栓栓塞性疾病
2.弥散性血管内凝血
3.心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝
（四）、不良反应
1.出血
轻度：停药即可
重度：：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白
2. 血小板减少症(5-6%；与免疫反应有关)
3. 其他（如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等）
（五）药物相互作用
不能与碱性药物合用

低 分 子 量 肝 素
Low molacular weight heparin, LMWH
分子量： < 7 kD
来源：普通肝素分离或降解后分离得到
特点（与普通肝素相比）：
1. 出血危险减少 对抗Xa/IIa活性比值增强
2. 不易引起血小板减少 对PF4的抑制作用减少伊 诺 肝 素 enoxaparin
（一）、药理作用
强大而持久的抗血栓作用
体内过程
1．给药途径：皮下注射
2．达峰时间：3h
临床应用
1. 深部静脉血栓
2. 血液透析时抗凝
不良反应
出血；偶见血小板减少
二、凝血酶直接抑制药
基因重组水蛭素 rDNA-hirudin
是水蛭的有效成分水蛭素经由基因重组技术制成
（一）、药理作用
1.抗凝：抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）
2.抗血栓：抑制V. VIII. XII和凝血酶诱导的血小板聚集
优点（与肝素比较）；
1. 抗凝作用不需ATIII存在
2. 仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚
3. 抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制
（二）、体内过程
1．给药途径：静脉注射
2．代谢：较少
3．t1/2：1h
4．排泄：肾(90-95%原型)
（三）、临床应用
1. 血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓
2. 防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成
三、香豆素（维生素K拮抗药）
华 法 林 warfarin
（一）、药理作用
体内抗凝作用，无体外抗凝作用
机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X活化过程中所需维生素K氧化还原酶
（二）、体内过程
1．给药途径：口服且吸收完全
2．血浆蛋白结合率：97％
3．达峰时间：0.5-4h
4．代谢：肝脏
5．t1/2：42-54h
6．排泄：肾
（三）、临床应用
1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术
2. 防止髋关节手术静脉血栓
3. 预防复发性血栓栓塞
（四）、不良反应
出血 严重时应停药，并给予维生素K
（五）、药物相互作用
1. 体内维生素K含量降低，本药作用增强
2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用
3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）
4. 水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）
5. 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）

第二节 抗血小板药 Antiplatelet Drugs

一、抑制血小板代谢酶的药物
（一）环氧化酶抑制药
阿 司 匹 林 aspirim
1．药理作用
抑制血小板功能（抑制参与血栓素A2(TXA2)的生成过程中环氧化酶）
2．临床应用
心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）

（二）前列腺素类
依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2
人工合成的前列腺素类，活性最强的血小板聚集抑制药
1．药理作用
(1). 强大的抗血小板聚集作用(抑制参与cAMP生成的环腺苷酸酶)
(2). 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管
2．体内过程
(1) 给药途径 静脉给药
(2) t1/2 3min
3．临床应用
(1). 体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向
(2). 肺动脉高压和呼吸困难综合征
4.不良反应
(1). 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等
(2). 胃肠道反应

（三）磷酸二酯酶抑制药
双嘧达莫（潘生丁）
dipyridamole
1.药理作用
抑制血小板聚集(磷酸二酯酶抑制药；增强内源性PGI2活性；增强腺苷活性)
机制：
1. 增加血小板内cAMP浓度
2. 增加PGI2活性
3. 抑制腺苷再摄取
4. 轻度抑制血小板环氧化酶
2.体内过程
(1)给药途径：口服但吸收缓慢
(2)血浆蛋白结合率：91-99％
(3)生物利用度：27-59％
(4)达峰时间：1-3h
(5)代谢：肝脏
(6)t1/2 ：10-12h
(7)排泄：胆汁
3．临床应用
心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用
4．不良反应
(1) 胃肠道反应
(2) 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等
(3) 诱发心绞痛

二、特异性抑制ADP活化血小板的药物
噻 氯 匹 定 ticlopidine
（一）药理作用
抗血小板聚集作用
机制：
1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体(GPIIb/IIIa)上纤维蛋白原结合位的暴露
2. 抑制ADP诱导的?颗粒分泌
3．拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制
（二）体内过程
1．给药途径：口服
2．t1/2：8-12h
3．排泄：肾
（三）临床应用
血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病
（四）不良反应
1. 中性粒细胞减少（2.4％）（用药3个月内定期检查血象）
2. 腹泻(20%)
2. 轻度出血、皮疹、肝毒性
三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药
阿 伯 西 马 abciximab
药理作用
抗血小板聚集（血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体）
机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合
精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸多肽（RGD)
药理作用
抗血小板聚集
机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合

第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin

一、纤溶酶原激活药
链 激 酶 streptokinase
天然的溶栓药，为一种非酶性单链蛋白，现用为基因工程技术制成重组链激酶
（一）药理作用
溶栓（间接激活纤溶酶）
（二）体内过程
1．给药途径：静脉给药
2．t1/2：23min
（三）临床应用
血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等
（四）不良反应
1. 出血
2. 过敏反应

尿 激 酶 Urokinase
由人尿或肾细胞培养液提取的天然溶栓药
（一）药理作用
溶栓（直接激活纤溶酶原）
（二）体内过程
1．给药途径 静脉给药
2．t1/2 16min
（三）临床应用
血栓栓塞性疾病
（四）不良反应
出血但较链激酶轻，无过敏反应
茴香酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex, APSAC
（一）药理作用
溶解血栓（激活血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原）
（二）体内过程
1．给药途径：一次静脉注射
2．t1/2：90-105min
（三）临床应用
血栓栓塞性疾病
（四）不良反应
过敏反应；出血性脑卒中

组织型纤溶酶原激活药
Tissure type plasminogen activator, t-PA
（一）药理作用
血栓溶解（选择性纤维蛋白溶栓药，裂解纤溶酶原精氨酸－缬氨酸处肽键）
（二）体内过程
1．给药途径：静脉给药
2．t1/2：5-10min
（三）临床应用
血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）
（四）不良反应
出血；过敏反应；低血压
第 三 代 溶 栓 药
利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应

二、去纤维蛋白药
安 克 洛 酶 ancrod
马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶
（一）药理作用
血栓溶解（酶解血浆中纤维蛋白原；促进血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物）
（二）临床应用
防治血栓栓塞性疾病
（三）不良反应
出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用
第四节 促凝血药 Coagulant
一、促进凝血因子活性的凝血药
维生素K vitamin K
（一）药理作用
活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶
（二）临床应用
用于维生素K缺乏引起的出血
1.低凝血酶原血症(吸收和利用障碍)。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者
2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血
3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血
（三）不良反应
1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）
2. 溶血和高铁血红蛋白症
二、抗纤维蛋白溶解药
氨 甲 环 酸 tranexamic acid
（一）药理作用
凝血（竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸））
（二）体内过程
1．给药途径：口服但吸收缓慢而不完全
2．生物利用度：30-50％
3．达峰时间：2-5h
4．代谢：肝脏
5．t1/2：1-3h
6．排泄：肾
（二）临床应用
1. 纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血
2. 一般慢性渗血
（三）不良反应
1. 胃肠道反应
2. 血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓
3. 视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压
氨 甲 苯 酸
Aminomethylbenzoic acid
* 抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸
* 临床应用同氨甲环酸
* 不良反应较轻

三、凝血因子制剂
凝血酶原复合物
prothrombin complex concentrate
(一)药理作用
促进凝血 含凝血因子II, VII, IX, X及少量其他血浆蛋白
（二）临床应用
乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）
（三）不良反应
发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病可能
【思考题】
1． 肝素的抗凝作用机制和临床适应证
2． 抗血小板药和纤维蛋白溶解药治疗血栓栓赛性疾病的机制
【参考文献】
1． 药理学 第五版 金有豫 主编，人民卫生出版社，2001，北京
2． 药理学 第一版 向继洲 主编，科学出版社，2002，北京
3． Lippincott’s Ilustrated Reviews: Pharmacology 2nd edition Mary J Mycek 主编中国协和医科大学出版社，2002，北京