第四十三章 四环素类及氯霉素类抗生素
2011-06-20 20:08:27   来源：   作者：  评论：0 点击：

【目的要求】
1.掌握四环素类、氯霉素类的抗菌作用、临床应用、不良反应及防治；天然四
环素类的药动学特点。
2.熟悉四环素、米诺环素的特点。

【讲授重点】
1.天然四环素药动学特点，对骨和牙齿发育的影响，半合成四环素和天然四环素的比较。
2.氯霉素的骨髓抑制作用是限制氯霉素的临床应用的重要原因。

【讲授难点】
氯霉素对造血系统的两种性质不同的损害，对儿童更应严格控制使用的原因。

【教材】
周宏灏主编：药理学，科学出版社，北京，2003年

【教案正文】
该两类抗生素是抗菌谱很广的抗生素（旧称广谱抗生素）。它们对多数G+、G-细菌及立克次体、衣原体、支原体、螺
旋体及阿米巴原虫均有抑制作用。天然四
环素类耐药株较多，应用较少。

一、四环素类（Tetracyclines）
基本结构：1.氢化骈四苯（四个环，故名）
2.不同品种为环上5、6、 7位
上取代基团不同
(一)分类
天然四环素类 　　　　　　　　　　　　　　　每天给药次数
四环素（tetracycline）　　　　　　　　　　　　 4次/d
土霉素（terramycin） 　　　　　　　　　　　　　4次/d
金霉素（aureomycin） 　　　　　　　　　　　　　外用
地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 　　　　4次/d
半合成四环素
多西环素（doxycycline，强力霉素） 　　　　　　1~2次/d
米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 　　　　2次/d
美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 　　　　　2次/d

四环素的分类，取代基团及部分药理学特点如下

表 四环素的分类、取代基团及部分药理学特点

1.抗菌谱（广谱）
敏感：G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌
G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆
四体：支、衣、立克次体、螺旋体
某些原虫：阿米巴
无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒
抗菌活性：米诺环素>多西环素>地美环素、美他环素>四环素 >土环素2.抗菌机制——抑制蛋白质合成（为主）
(1)抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。
(2)细胞膜通透性增加
四环素类为快速抑菌药
3.耐药性
天然四环素耐药株较多，特别是G+球葡、肠道菌
(1)天然四环素有完全交叉耐药性
(2)天然与半合成四环素有部分交叉，如四环素耐药株对米诺环素、美他环素仍敏感。
(三)药动学
吸收:天然四环素类吸收好，但不完全
(1)每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。
(2)金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收，不与抗酸药、奶制品及铁制剂合用。
分布：均匀，四环素Vd = 1.5L/kg，脑脊液浓度低，仅为血浓度10～25%，脑膜炎，时必须静滴以提高血浓度（25～50%血浓）
代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%，（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高。
(四)临床应用
1.四体感染
(1)立克次体：斑疹伤寒、恙虫病
(2)衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼
(3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎
(4)螺旋体：回归热
2.细菌性感染
G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道混合感染
G+菌：不及青霉素;痤疮有效，0.25～0.5/d，一月
阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）
(五)不良反应
1.胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻。
2.二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖引起。
(1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等
(2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死
处理
①停药
②抗菌真菌病：制霉菌素、二性霉素等
难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑等
3.对骨、牙齿生长的影响
发育不全（畸形、龋齿）
沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 发育障碍
变黄
妊娠４月以上的妇女
禁用于
8岁以内的儿童
4.肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇
5.过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎
6.维生素缺乏 制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血

半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）
1.抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感。
2.应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好。
3.口服基本不受食物及金属离子影响。
4.t?长，多西为20 h，米诺为14 h。
不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg /d时易发生）。

二、氯霉素（chloramphenicol,chloromycetin，1949）为左旋光学活性；合霉素为消旋，已停用
(一)抗菌作用
1.抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌: 不及青霉素、头孢菌素
G-菌: 大多肠杆菌科高度敏感，伤寒、副伤寒——首选。
其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感——但不首选
四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效。
2.抗菌机制—抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。因其作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用，不合用。
(二)药动学
吸收：口服吸收迅速、完全，维持6～8h，4次/d。
分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35～65%，可用于细菌性脑膜炎。
代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。
排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。
(三)临床应用
1.伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）。
2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染。
3.立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼。
4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）。
(四)不良反应 本品毒性大，严格控制使用
1.抑制骨髓造血机能
(1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红细胞），与剂量和疗程有关。
(2)再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。
①.前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关。
②.后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%。
2.灰婴综合征
新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积
呼吸、循环衰竭，BP下降，苍白。出现症状后约40%患者在2～3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。
3.其他
(1)二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏
(2)过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿
(3)神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病(大剂量)

甲砜霉素（thiamphenicol）
其抗菌谱、抗菌机制及不良反应均同氯霉素，但未见致死的再障、灰婴综合征的报道。
临床应用：
1.呼吸、尿路、胆道、肠道感染
2.伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染

【思考题】：
1.试述天然四环素与半合成四环素的药动学特点。
2.氯霉素对骨髓的毒性有哪两类，如何预防？
3.试述四环素的不良反应，如何避免对儿童骨和牙齿生长的影响？
4.氯霉素的主要临床用途

【参考文献】：
1.Leviton I.1999.Inhibitors of protein synthesis.Cancer Invest,17:87-92
2.Watanabe N, Kasahara A, Nakada K et al.2002.Mutagens inducing mutations in mammalian mitochondrial DNA. Nippon Rinsho,60:35-38