2007年执业药师考试考点解析（药物临床评价)
2009-05-26 20:36:34   来源：   作者：  评论：0 点击：

第6章  药物临床评价与药物不良反应
☆ ☆☆☆☆考点1：药物临床评价

    1．药物临床评价的含义
    通常所说的药物评价一般多指新药的临床前研究和临床研究。广义地说，药物评价应包括非临床评价和临床评价，非临床评价分为临床前研究和上市后药品的质量评价；临床评价分为新药临床研究和药物上市以后的再评价，后者也即通常我们所指的药物临床评价。
    药物临床评价是指根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床药学、药物流行病学、药物经济学及药品管理政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的治疗效果、不良反应、用药方案、药物稳定性及费用等，是否符合安全、有效、经济的合理用药原则作出科学的评估。
    2．有关概念
    （1）上市后新药的再审查。日本《药事法》中是指新药获得批准后，在上市的头4～6年内进行有效性和安全性调查。
    （2）上市后药品的再评价。针对新药以外的全部在用药品的安全性和有效性进行重新评价，是根据医药学的最新学术水平对老药进行的再评价。
    （3）非预期药物作用（UDEs）。是指药物使用过程中伴随发生的并非期望的有益或无益的治疗效果。
    （4）药物警戒。对药品，特别是对在正常用法用量情况下出现的非需要的效应监测及有关信息进行收集与科学评价的一个体系，也应包括常见的药品误用与严重的药物滥用信息的收集。
    3．药物临床评价的意义
    （1）解决临床前研究的局限性。据统计，人体用药的不良反应和药物动物毒性研究结果的相关率仅5%～25%。这表明，药物在广泛临床应用中可能出现的药物不良反应，在现有研究条件下，并非都能为动物实验复制所预测。药物临床前研究具有局限性，需要在药品的生产、使用中对药品进行不断地再评价，即药物临床评价，见下表：
上市药物所致临床重要不良反应与动物实验的相关性
 
    造成这种局限性的原因有：①人与动物实验的种属差异导致药物代谢物和药物动力学的差别和药物反应性的差别；②药物对主观反应的影响为人类所特有，动物实验难以观察；③药物可能导致人体的皮肤反应、高敏现象以及滞后反应，这些均难以在动物毒性试验中观察；④人体的疾病因素可影响药物的反应；⑤临床前研究中实验动物数有限，很难检测出罕见的不良反应。
    （2）解决上市前临床研究的局限性。药品上市前临床研究受到许多人为因素的限制。①病例数少；②研究时间短；③实验对象年龄范围窄；④用药条件的严格控制；⑤研究目的单纯。上述原因使得发生率低或需要较长时间才能发生和发现的不良反应在药品上市前临床研究中未能发现，需对药品进行临床评价。
药品ADRs的发现、毒性表现及管理时滞
 
    （3）扩展药物上市后临床应用范围，见下表。
药品上市后临床实践中开发的新适应证
 
    （4）促进合理用药。
    4．药师在药物临床评价中的地位和任务
    药师在药物临床评价中的作用包括：①收集国内外药物信息，对药物作用、疗效、不良反应等进行分析评价；②参与临床药理学研究，协助临床医师开展临床评价；③开展血药浓度监测，参与药代动力学研究和生物等效性试验；④负责药物不良反应监察、登记、报告工作；⑤检查、监督临床药品质量；⑥协助临床医师做好药物疗效观察与评价，提出改进和淘汰药物的品种；⑦进行药物经济学评价和药物利用评价。
    5．药物临床评价与合理用药
    （1）有利于合理用药目标的实现；
    （2）有利于提高合理用药意识，促进医疗技术水平的提高；
    （3）有利于把合理用药扩展到更深的层次和更广的领域；
    （4）药物临床评价促进合理用药的发展。

☆ ☆☆考点2：药物不良反应的定义及分类

    1．药物不良反应的定义
    药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受正常剂量的药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应。
    该定义强调所要监测的药物不良反应在“正常用量，正常用法”下发生的。
    2．药物不良反应分类
    （1）病因学分类。根据病因学，药物不良反应可分为A、B、C三种类型。①A型药物不良反应（剂量相关性不良反应）。由药物本身或其代谢物所引起，为固有药理作用增强或持续所致。具有剂量依赖性和可预测性，发生率较高，但危险性小，病死率低，个体易感性差异大。与年龄、性别、病理状态等因素有关。包括药物的副作用、毒性作用，以及继发反应、首剂效应、后遗作用等。②B型药物不良反应（剂量不相关的不良反应）。与药物固有的正常药理作用无关，而与药物变性和人体特异体质有关。与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率较低，但危险性大，病死率高。包括：变态反应及特异质反应。③C型药物不良反应。发病机制尚不清楚。多发生在长期用药后，潜伏期长，没有清晰的时间联系，难以预测。如长期服用避孕药导致的乳腺癌、血管栓塞等。
三型药物不良反应的区别
 
    （2）病理学分类。①功能性改变。系指药物引起的人体器官或组织功能的改变，这种改变多数是暂时性的。停药后能迅速恢复正常，无病理组织变化。如抗胆碱药及神经节阻滞药引起的无力性肠梗阻、利血平引起的心动过缓等。②器质性改变。由于药物不良反应引起的器质性改变与疾病本身引起的器质性改变无明显差别，也无特异性，故鉴别诊断不能根据组织病理检查，而主要根据药物不良反应判定。

☆ ☆☆☆考点3：药物不良反应包括的基本概念

    1．副作用
    当一种药物具有多种药理作用时，除治疗作用之外的其他不利作用都可认为是副作用。药物副作用不是绝对的不利或有害的作用，如阿托品用于解除消化道痉挛时，常可引起口干、心悸、尿潴留、视力模糊等副作用；当阿托品用于手术前给药时，又可利用口干的作用抑制支气管腺体分泌。副作用是一过性的，药物的治疗作用消失，副作用也消退，但有时也会造成较严重的后果。
    2．毒性反应
    毒性作用是指药物引起的生理生化机能异常和病理变化，可在各个器官和组织内发生。与副作用的区别主要反映在程度上的轻重和形式上的不同，一般情况下，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。
    3．“三致”作用
    致癌、致畸和致突变，即通常所指的“三致”作用。首先，因药物诱发的癌症或引起的癌症称为药物的致癌作用；有些药物作用于胎儿的器官形成期，造成胚胎损害，引起出生缺陷称为致畸作用。
    4．过度作用
    药物作用于人体出现的过强的反应。如镇静药引起嗜睡，降压药引起血压过低，降糖药致低血糖等。
    5．继发反应
    是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。如广谱抗生素可引起菌群失调而致某些维生素缺乏，进而引起出血和二重感染；免疫抑制药降低机体的抵抗力也可致二重感染；阿司匹林诱发雷耶氏综合征等。
    6．首剂效应
    某些药物在开始作用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强的反应。若一开始即按常规剂量常导致过度作用。例如哌唑嗪、氯压定等按常用治疗量开始用药常致血压骤降反应。对于这类药物，应用宜从小剂量开始，逐渐加量致常用量，以使机体适应。
    7．停药综合征（撤药反应）
    主要的表现是症状反跳，一些抗心律失常药、肾上腺皮质激素、β-受体阻滞药、血管扩张药等的骤然停用，常导致症状的严重恶化。
    8．药物依赖性
    一些药物当被人们反复应用后，使用者将对它们产生瘾癖，药物的这种特性成为药物依赖性。药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性两类。
    9．遗传药理学不良反应
    遗传因素对药理反应的影响分两大方面：
    （1）药物动力学缺陷。指遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程的影响，并反映在药效学上的变异。
    （2）药效动力学缺陷。指因效应器官、组织细胞或受体的遗传性缺陷，使机体对药物的反应产生量或质上的变异。
    10．药物变态反应（过敏反应）
    是外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。药物变态反应的临床表现可分为全身性反应和皮肤反应两大类：
    （1）全身性反应。包括：①血液病样反应；②血清病样反应；③心血管系统反应；④肝炎样反应；⑤红斑狼疮样反应；⑥神经系统变化；⑦呼吸道反应；⑧肾脏损害等。
    （2）皮肤反应。即药疹：表现为各式各样的皮肤病变，轻者瘙痒、粟粒样疹、荨麻疹、固定性药疹、紫癜型药疹、湿疹皮炎样药疹，重者表现为表皮脱落（剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩型药疹以及重症多形红斑等）。
    （3）药物变态反应发生的特点和规律。①与过敏体质密切相关；②药物过敏绝大多数为后天获得；③药物过敏只发生在人群中的少数人，一般与用药剂量无关；但在某些敏感者个体也发现与用药剂量有一定的关系，用药量越大，反应越重；④药物过敏状态的形成有一定的潜伏期，一般不发生于首次用药；⑤药物过敏再次发生有潜伏期；⑥过敏反应发生后，停用致敏药物，轻的反应可较快消退，一般预后良好；⑦已致敏的患者对于该药的致敏性可持续很久，甚至终生不退；⑧具有类似结构的药物常可发生交叉和不交叉过敏反应；⑨大病、创伤或大手术后，某些原来的药物变态反应也可减轻或消失；⑩某些药物的过敏反应可用皮肤试验法来测知，但还存在着皮试结果和临床实际反应不相符合的情况；对于已致敏者，应开始用很小剂量的药物来中和抗体，逐渐增量，使体内抗体数量逐步减少到一定程度后，再用常规剂量的药物而不发生过敏反应的过程称为“脱敏”。

☆ ☆☆☆考点4：药物不良反应发生的原因

    1．药物方面的原因
    （1）药理作用。例如，长期大量使用皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、黏膜出现淤斑，同时出现类肾上腺皮质功能亢进症。
    （2）药物的杂质。例如，胶囊的染料常会引起固定型药疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉烯酸、青霉噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。
    （3）药物的污染。由于生产或保管不当，使药物污染常可引起严重反应。
    （4）药物的剂量。用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。
    （5）剂型的影响。同一药物剂型不同，往往影响药物的吸收与血中药物浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。
    （6）药物的质量问题。例如，氯贝丁酯（冠心平）中的不纯物（即有关物质）对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。
    2．机体方面的原因
    （1）种族差别。白色与有色人种之间对药物的感受性有相当的差别。
    （2）性别。在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。洋地黄、灰黄霉素等可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇女比男子高3倍。氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。
    （3）年龄。例如，青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%（42/667），60岁以上者为15.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。
    （4）个体差异。例如，对水杨酸钠的不良反应就有个体差异，300例男性病人约有2/3在总量为6.5～13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。
    （5）病理状态。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。
    （6）血型。女性口服避孕药引起血栓症，A型血者则较O型血者为多。
    （7）营养状态。例如，异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。
    3．给药方法的影响
    包括误用、滥用、用药途径、用药持续时间、药物相互作用及减药或停药等。
    4．其他因素的影响
    （1）酒的酶促、酶抑作用及抑制非微粒体酶系产生的不良反应。包括酶促作用、酶抑作用及抑制非微粒体酶系。
    （2）饮茶引起的药物不良反应。咖啡因、茶碱可拮抗中枢抑制药的作用，与单胺氧化酶抑制剂产生协同作用，导致高血压危象和脑出血危险。
    （3）吸烟引起的药物不良反应。吸烟能引起外周血管收缩，导致血压暂时升高，心律加快，从而影响药物的吸收。女性吸烟者同时使用雌激素类避孕药时，心肌梗死的发病率和病死率比同年龄不吸烟者高10倍，35岁以内的年轻人危险性更大。
    （4）饮食对药物不良反应的影响。接受异烟肼治疗患者不能进食含高组胺成分的海鱼和不新鲜鱼类。高盐饮食可加重保泰松、皮质激素类药物的不良反应。乳酪、储藏过久或发酵的富含酪胺食物如巧克力、牛奶、酵母制品等可加剧单胺氧化酶抑制剂呋喃唑酮、帕吉林、丙卡巴肼等引起的血压升高，甚至造成高血压危象和脑出血。

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☆ ☆☆☆考点5：药物不良反应因果关系评定依据及评定方法

    药物不良反应报告者要对不良反应发生的因果关系进行细致的分析研究，以确定其发生是否由所用药物引起，或由疾病变化、药物使用不当等其他因素引起。
    1．因果关系评定的主要依据
    （1）时间联系。详细询问患者发生不良反应前后的用药情况，确定不良反应是在用药期间发生，还是在没有使用该药前已经存在。
    （2）以往是否已有对所用药物不良反应的报道和评述。如果有，则有因果关系存在的可能性。如果没有，那么要进行更详细的研究，确定是否属新发生或新发现的不良反应，并寻找发生的可能原因及药理学基础，以便解释和确定彼此之间的关系。
    （3）发生事件后撤药的结果。不良反应一旦发生，常停药并施以对症治疗，如果在停药后症状得到缓解或根除，则可认为二者间存在因果关系的可能性。
    （4）不良反应症状消除，用药后再次出现。如果用药再次出现相同症状，停药则再次消失，以前确定的因果关系被再次证实，则可认为二者间确实存在因果关系。如果再用药不出现以前的症状，则看是否能用现有的理论解释清，如果能，可以确定存在因果关系，如果不能，则怀疑或否定存在因果关系。
    （5）是否有其他原因或混杂因素存在。详细询问病史和复述病历，寻找是否存在影响或干扰这种因果关系的其他因素。如饮食因素、环境因素、实验室检验等。在上述诸因素逐一确定后，则综合各种联系最后确定因果关系，完成报告。
    2．评定方法
    该评定方法将因果关系的确定程度分为肯定、很可能、可能、可疑和不可能5级。国家药品不良反应监测中心所采用的方法系在此基础上发展而来，采用5级标准：
    （1）肯定。用药时间顺序合理；停药后反应停止；重新用药，反应再现；与已知药物不良反应相符合。
    （2）很可能。时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；无法用病人疾病进行合理解释。
    （3）可能。时间顺序合理；与已知药物不良反应相符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。
    （4）可疑。时间顺序合理；与已知药物不良反应相符合；不能合理的用患者疾病进行解释。
    （5）不可能。不符合上述各项标准。
    3.药物不良反应监测方法和报告系统
    （1）监测报告系统
    各国情况不同，监测系统各不相同。我国药物不良反应检测报告工作由国家药品监督管理局主管。监测报告系统由国家药物不良反应监测中心和专家咨询委员会、省市级中心检测报告单位组成。
    （2）报告程序
    药物不良反应监测报告实行逐级定期报告制度。 
    （3）不良反应报告范围
    各国对药物的不良反应包括的内容不完全一致。我国药物不良反应监测中心在世界卫生组织的国际药物监测合作中心定义的药物不良反应的基础上包括了可疑药物相互作用等内容，也即广义的药物不良反应。我国规定药物不良反应的报告范围：上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应；上市5年以上的药品，主要是报告严重的、罕见或新的不良反应。严重的药物不良反应是指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。
    （4）填表注意事项
    1）药品不良反应报告表是药品安全性监测工作的重要档案资料，需长期保存，务必用钢笔书写(用蓝或黑色墨水)，填写内容、签署意见(包括有关人员的签名)的字迹要清楚，不得用报告表中未见规定的符号、代号、不通用的缩写和草体签名等。表格中的内容必须填写齐全和确切，不得缺项。
    2）“不良反应主要表现”：要求对不良反应的主要表现和体征描述详细、具体、明确。如为过敏性皮疹应填写类型、性质、部位、面积大小等；如为心律失常，要填写属何种类型；如为消化道出血，有呕血者需估计呕血量的多少等。处置情况主要是指针对临床上出现的不良反应而采取的医疗措施。临床检验要求填写与可疑不良反应有关的检验结果，要尽可能明确填写。
    3）“引起不良反应的药品”：主要填写报告人认为可能是不良反应原因的药品，如认为有两种药品均有可能，可将两种药品的情况同时填上；药品名称要填写完整，不可填任意简化的名称；生产厂家要求填写全名；给药途径应填口服、肌注；如系静脉给药，需填明是静脉滴注或缓慢静脉注射等。
    4）“用药起止时间”：是指药品同一剂量的起止时间，均需填写×年×月×日。用药过程中剂量改变时应另行填写或在备注栏注明，如某药只用一次或只用一天可具体写明。
    5）“用药原因”：应填写具体，如患高血压性心脏病的病人合并肺感染因注射氨苄西林引起不良反应，则此栏应填写：肺部感染。
    6）“并用药品”：主要填写可能与不良反应有关的药品，与不良反应无关的药品不必填写。
    7）“不良反应结果”：是指本次药品不良反应经采取相应的医疗措施后的结果，不是指原患疾病的后果，例如患者的不良反应已经好转，后又死于原疾病或与不良反应无关的并发症，此栏仍应填“好转”，如有后遗症，需填写其临床表现。
    8）“关联性评价”：评价结果、负责人的签名、日期均需填写齐全，与检测报告表的完整密切相关。
    9）紧急情况包括严重的、特别是致死的不良反应应以最快通讯方式(电话、传真、特快专递、E-mail)将情况报告国家不良反应监测中心。
    10）编号一栏由省、自治区、直辖市药品不良反应监测机构填写。

☆ ☆☆☆考点6：抗菌药物的不良反应

    1．β-内酰胺类抗生素
    通过大量的药物流行病学的调查、药品不良反应监察工作、临床药理及临床毒理学的研究，发现β-内酰胺类抗生素的药物不良反应大体上涉及以下几个系统：
    （1）胃肠道反应症状，有恶心、呕吐、腹痛、腹气胀和腹泻（还可观察到少数与抗生素有关的伪膜性肠炎的病例）；
    （2）各种严重程度不等的过敏反应，如皮肤反应（有或没有瘙痒）、药物热、血管神经性水肿、偶见嗜曙红细胞增多性肺炎；
    （3）对血液、血细胞和血液凝集的作用，有白细胞减少、白细胞增多、中性粒细胞减少症、血小板减少症、血小板增多症、嗜酸细胞增多、贫血，具有甲硫四唑和甲硫二唑硫醇的头孢菌素及青霉素会出现低凝血酶原性贫血及血液凝固障碍；
    （4）肾功能受损而致血清肌酐浓度上升，偶尔可见短暂的间质性肾炎；
    （5）对肝脏功能的损害可以产生短暂性肝酶活性上升（转氨酶和碱性磷酸酶）及血清中胆红素浓度增加；
    （6）对中枢神经系统，可观察到眩晕和头痛的症状；
    （7）其他副作用，有注射部位的疼痛、烧灼感、血栓性静脉炎，在用具有甲硫四唑侧链的头孢菌素及青霉素治疗时可观察到双硫醒（戒酒硫）样作用，有的β-内酰胺类抗生素对男性生殖有一定影响。
    2．氨基糖苷类抗生素
    紫霉素、卷曲霉素、新霉素（注射用）等可致听力减退及耳聋，老年人及幼儿尤易发生。涉及到氨基糖苷类抗生素的毒副作用有：
    （1）耳毒性：前庭功能失调，孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损，应禁止使用。
    （2）肾毒性：主要损害近曲小管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞尿；尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序为：卡那霉素=西索米星＞庆大霉素=阿米卡星＞妥布霉素＞链霉素。
    （3）神经肌肉阻滞：本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱的作用以及络合钙离子，能引起心肌抑制、呼吸衰竭等，可用新斯的明和钙剂（静脉注射）对抗。
    （4）其他：有血象变化、肝酶升高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。口服本类药物可引起脂肪性腹泻、菌群失调和二重感染。也可引起过敏反应，包括过敏性休克、皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等。
    3．喹诺酮类药物
    目前临床广泛应用的喹诺酮类药物所涉及到的不良反应系统有：消化道反应、中枢神经系统反应、代谢与营养方面、皮肤反应、血液与淋巴系统反应、泌尿生殖系统反应。具体的不良反应有：
    （1）细菌DNA旋转酶与哺乳动物拓扑异构酶结构功能相似性带来的干扰（DNA诱变，细胞毒性）；
    （2）中枢神经毒性（眩晕、困倦、失眠、头痛、痉挛）；
    （3）过敏反应（药疹、光敏反应）；
    （4）肝毒性（如谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高）；
    （5）肾毒性（间质性肾炎、肾功能低下者发生频度较高）；
    （6）造血器官毒性（粒细胞、血小板减少）；
    （7）关节软骨毒性（幼龄动物）；
    （8）低血糖（机制不明）等。