影响肌松药作用的因素及肌松药作用的逆转
2012-01-04 08:37:25   来源：   作者：  评论：0 点击：

一、影响肌松药作用的因素

许多生理和病理因素可影响肌松药在体内分布、消除及神经肌肉接头对肌松药的敏感性，从而影响肌松药起效、强度和时效，此外术前及术中应用的许多药可以通过不同途径与肌松药产生相互作用，从而增强和减弱肌松药作用及其不良反应。

新生儿对非去极化肌松药较成人敏感这可能与其发育尚未完全成熟，以及肌松药的分布容积较大和消除较慢，影响需要量和延长时效。老年人也可能因组织退 行性变，体液总量和肌组织量均减少，脂肪组织相对量增加，分布容积减少，肝和肾血流减少，降低肌松药消除，因此作用增强，时效延长。

低温影响肌肉和肝肾等血流量影响肌松药代谢、消除和酶活性以及影响对肌松药的敏感性，在低温时非去极化肌松药的作用增强时效延长，其影响与低温程度有关。

琥珀胆碱与米库氯铵由血浆胆碱酯酶分解，该酶由两个等位基因控制着酶的活性，而有3％～5％人该酶由非典型基因组成，局麻药地布卡因对正常基因组成 的酶有抑制作用，而对非典型基因组成的酶的抑制敏感性差，因此可根据地布卡因指数（DN）可作出诊断。据国外调查资料人群中96％是由两个正常基因组成的 同型结合子分解琥珀胆碱和米库氯铵的活性正常，DN>70。有0.04％人为两个非典型基因组成的同型结合子，不能迅速分解琥珀胆碱和米库溴铵，因 此时效非常长，其DN<30。约有4％人的血浆胆碱酯酶由一个正常的和另一个非典型基因组成的异型结合子，其DN介于30和70 之间，酶活性有不同程度降低，致琥珀胆碱及其他脂类药时效有不同程度的延长。血浆胆碱酯酶在肝硬化、妊娠、严重营养不良等情况下其血浆浓度降低，以及苯乙 肼、依可碘胺、四氢氨基吡啶、抗胆碱酯酶药、细胞毒素、甲氧氯普胺、特布他林等药可抑制该酶活性。

神经肌肉疾病中重症肌无力对非去极化肌松药非常敏感，而对琥珀胆碱相对不敏感，使用时易发生II相阻滞。肌无力综合征病人对非去极化肌松药和去极化 肌松药均敏感，肌强直病人对非去极化肌松药反应正常，而去极化肌松药可引起持续肌痉挛性收缩。在烧伤、上运动神经元和下运动神经元损伤以及神经脱髓鞘病变 等均引起该神经支配肌肉的神经肌肉接头以外的乙酰胆碱受体大量增生时，对去极化肌松药敏感，有引起高钾血症等危险，但对非去极化肌松药有抵抗。

此外呼吸性酸中毒、低钾血症、低钙血症、高钠血症、高镁血症及多种抗菌素（尤其是氨基甙类、多粘菌素等），以及吸入麻醉药、局麻药、钙通道阻滞药、 激素、利尿药、免疫抑制药、抗肿瘤药等均可增加对非去极化肌松药的敏感性。而氨茶碱、血清茶碱及抗惊厥药苯妥因钠等对非去极化肌松药有抵抗。

肌松药复合应用时，不同性质的肌松药复合应用，其结果很大程度上取决于用药的顺序，先应用非去极化肌松药后应用去极化肌松药，则去极化肌松药的作用 被减弱，但潘库溴铵是例外，应该药可抑制血浆胆碱酯酶，可以增强琥珀胆碱作用。去极化肌松药后应用非去极化肌松药，则后者作用增强。两种非去极化肌松药复 合应用时其作用可协同或相加，一般讲甾类和苄异喹啉类不同种类的肌松药复合应用，其结果为协同作用，而同肌松药复合应用时其作用一般为相加。时效不同的非 去极化肌松药前后复合应用，这后用的肌松药的时效受前一肌松药时效的影响，如哌库溴铵后改用维库溴铵，此时加用维库溴铵的时效较维库溴铵正常的时效长，而 比哌库溴铵要短，要使前一肌松药对其后追加的另一肌松药的时效没有明显影响，其间隔时间至少要相当于前一肌松药消除半寿期的3～4倍的时间。

 二、肌松药作用的逆转

肌松药作用的自然消退是因肌松药在体内分布和消除致血浆中浓度不断降低，导致神经肌肉接头部的肌松药不断进入血循环，使神经肌肉接头处的浓度降低， 因此在神经肌肉接头部的乙酰胆碱浓度逐渐占优势，乙酰胆碱占据乙酰胆碱受体数增加，此时肌松药作用开始自然消退，当乙酰胆碱结合的受体超过一定阈值 （25％～30％受体数），神经肌肉兴奋传递恢复正常，低于这一水平肌张力仍有不同程度的抑制。

应用抗胆碱酯酶药逆转非去极化肌松药的作用。此类药暂时抑制分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶，增加在神经肌肉接头部乙酰胆碱浓度，促使神经肌肉兴奋传递 恢复正常。抗胆碱酯酶药有新斯的明、依酚氯铵和吡啶斯的明，其达到峰效时间分别为7～11min、1～2min和15～20min。依酚氯铵的起效最快， 吡啶斯的明的起效最慢，因此后者不附合临床要求。抗胆碱酯酶药的强度以新斯的明最强，新斯的明较依酚氯铵约强12倍。但是新斯的明与依酚氯铵两药的量效曲 线并不平衡，因此要比较两药的等效强度较困难。新斯的明0.04mg/kg与吡啶斯的明0.2mg/kg的拮抗强度几乎相等，抗胆碱酯酶药的时效近似。

新斯的明与吡啶斯的明像乙酰胆碱一样能与乙酰胆碱酯酶荷阴电的催化部位发生静电结合并能为此酶水解，而且能与该酶发生共价键结合。依酚氯铵仅能在酶 与乙酰胆碱的结合部与乙酰胆碱竞争，并在该部产生疏松的静电结合，依酚氯铵不能为乙酰胆碱酯酶水解，依酚氯铵由神经肌肉接头部弥散入血循环而消除。抗胆碱 酯酶药除抑制乙酰胆碱酯酶外，还有对神经肌肉接头前及接头后的作用，增强神经肌肉兴奋传递和肌纤维收缩。

抗胆碱酯酶药经肾消除量因药而异，新斯的明占50％，吡啶斯的明为75％，依酚氯铵为70％，肾衰时他们的清除率下降和清除半寿期延长。

     抗胆碱酯酶药逆转非去极化肌松药的效果与拮抗药的用量、拮抗药时肌松药作用强度及其自然恢复是否已经开始等因素有关。在肌松药开始自然恢复前应用拮抗药， 不仅难以起到逆转效果，相反可能延长肌张力恢复时间。尚未恢复对单刺激或4个成串刺激反应，此时不应使用拮抗药，肌张力充分恢复时间与使用拮抗药时的4个 成串刺激的反应有关。在4个成串刺激分别出现1个肌颤搐，2~3个肌颤搐和4个成串刺激反应时应用拮抗药，则肌张力充分恢复时间分别约为30min、 10~12min和3~5min。用抗单碱酯酶药拮抗的效果与其药量有关，药量大效果好，但药量有封顶效应，新斯的明剂量超过0.7mg/kg、吡啶斯的 明超过0.28mg/kg及依酚氯铵超过1mg/kg,再加大剂量已不可能再有更好的拮抗效果，因为当全部乙酰胆碱酯酶活性已被抑制时，再增加此酶的抑制 药就有害而无益。

用抗胆碱酯酶药拮抗中时效肌松药的效果好、恢复迅速。用于拮抗长时效肌松药所需拮抗药药量较拮抗短时效和中时效肌松药的拮抗药量大，且肌张力恢复慢。

婴儿和儿童用抗胆碱酯酶药拮抗非去极化肌松药的效果，的效果较成人好，拮抗药用量低，肌张力恢复迅速。新斯的明拮抗长时效肌松药，肌张力恢复后再发 生重箭毒化的机会较拮抗中、短时效肌松药后的机会多，但一般只要抗胆碱酯酶的药效较肌松药的药效长就不致在肌张力恢复后再发生重箭毒化。不过酸碱和电解质 失平衡、肾功能衰竭及年龄等均可以影响抗胆碱酯酶药对非去极化肌松药的拮抗效果。呼吸性酸中毒增强非去极化肌松药的作用，且影响抗胆碱酯酶药的作用，以及 在围术期的一些用药可能与肌松药之间存在药物相互作用，可以增强肌松药作用而发生重箭毒化。

抗胆碱酯酶药暂时可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的作用不仅在神经肌肉接头的烟碱样胆碱受体，同样可以作用于毒蕈碱胆碱受体，致唾液分泌增 多，肠蠕动增加以及心率减慢发生心动过缓，为防止这些不良反应抗胆碱酯酶药须与抗胆碱药合用。常用阿托品和格隆溴铵，这些抗胆碱药对抗。抗胆碱酯酶药引起 的毒蕈碱样作用，而不对抗烟碱样作用。阿托品起效快1min起效，适合与依酚氯铵合用，阿托品7μg/kg与依酚氯铵0.5~1.0mg/kg合用。格隆 溴铵2~3min起效，适合与新斯的明和吡啶斯的明合用，格隆溴铵7μg/kg与新斯的明0.07mg/kg合用。阿托品与依酚氯铵合用时阿托品的用量较 与新斯的明合用时的量小，阿托品可以透过血脑屏障，而格隆溴铵不能透过血脑屏障。

     另一类逆转肌松药作用的药是钾通道阻滞药如4氨基吡啶，作用在神经肌肉接头前，阻滞了钾离子由神经末稍流出，延长了神经的去极化作用增加释放乙酰胆碱的时 间和释放量。但这类药没有特异性，可以作用所有神经末梢，因此可引起多种严重的不良反应，这限制了其在临床使用。

最近又有一种新的肌松药拮抗剂Org25969，它能与肌松药以1:1的比例形成化学螯合，从而加速肌松药与乙酰胆碱烟碱样受体分离，从而拮抗肌松 药的作用，由于作用不涉及毒蕈碱样受体，不需要与抗胆碱药合用。实验表明其拮抗作用可以有效地拮抗甾体类肌松药特别是拮抗罗库溴铵的作用，对非甾体类肌松 药作用不好，对去极化肌松药作无效。此拮抗药的另一特点是能拮抗深的肌松作用，在罗库溴铵肌松作用强的时候也有拮抗作用。缩短肌张力恢复时间，且拮抗后无 重箭毒化发生，此药已经在多种动物实验中证实，并已开始临床试验。进一步评介尚待临床应用后验证。