HBeAg(-)患者治疗的临床决策
2013-08-24 16:20:44   来源:37度医学网   作者:  评论:0 点击:

根据患者的病毒学、血清学和临床生化的表现形式,慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染可分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期。免疫控制期后,有部分患者由于HBV基因变异和HBeAg的产生缺失,并逃避宿主的免疫控制,重新出现HBV的复制和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高而进入肝炎再活动期。患者表现为血清HBV DNA异常、e抗原(HBeAg)(-)和ALT水平升高,被称为“HBeAg(-)的慢性乙型肝炎”(图)。
HBeAg(-)患者治疗的临床决策

  HBeAg(-)的慢性乙型肝炎的临床特征表现为:血清HBV DNA含量和HBsAg水平相对较低;肝脏炎症可能更加明显,肝脏疾病更为严重;肝炎很少自发缓解;抗病毒治疗停药后常常复发。

  欧洲肝病指南指出,要使HBeAg(-)患者的抗病毒治疗达到停药,唯一的机会目前只有使用干扰素治疗。

  然而如何使HBeAg(-)患者在治疗停药后不复发、停药的标准、如何早期预测患者是否能达到停药标准、如何使更多的患者达到停药标准,是目前临床研究重点。

  随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗临床研究的深入,美国、欧洲和亚太肝病学会的慢性乙型肝炎治疗指南均指出,通过治疗后获得持久的免疫控制为治疗终点和目标。

  持久免疫控制表现为,在停止药物治疗后,患者有长期的血清HBV DNA阴性或低水平、长期的HBeAg血清学转换,甚至HBsAg消失/血清学转换。众多的研究结果显示,获得免疫控制的患者有长期良好的临床结局,降低肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的发生率。

  HBeAg(-)患者治疗的要点

  免疫控制是停药后是否复发的关键

  核苷(酸)类似物治疗不能停药,是因其仅抑制病毒复制而不能提高患者对HBV的免疫清除能力。干扰素治疗能直接抑制病毒复制,更主要的是,能通过其免疫调节作用,清除病毒感染肝细胞,使患者重新获得免疫控制。

  免疫控制的基础是通过干扰素治疗,将病毒感染肝细胞清除,并在停药后继续抑制病毒复制,并保持肝脏炎症的静止。

  因此,持久免疫控制是HBeAg(-)患者抗病毒治疗停药后不复发的关键,是抗病毒治疗的目标。

  治疗中血清HBsAg水平下降

  是反映病毒感染肝细胞清除的标志

  由于免疫控制在慢性乙型肝炎患者治疗中的作用,很多研究者希望找出一个能反映干扰素治疗效果的免疫学指标,但目前为止,尚无能真正体现机体对HBV免疫控制的免疫学指标。

  由于HBV 闭合环状DNA(cccDNA)在肝细胞核内,与肝细胞相并存,并与血清HBsAg水平显著相关,因此,HBsAg水平及其下降程度可以反映病毒感染肝细胞的清除程度,是评价是否实现免疫控制的重要指标和临床疗效检测指标。

  HBeAg(-)患者治疗中需解决的问题:

  · HBsAg预测持久免疫控制的 临界(cut-off)值及持久免疫控制能维持的时间。

  · HBV DNA明显下降/转阴但HBsAg水平无明显下降患者,如何获得持久免疫控制?

  · HBsAg在早期应答良好而后续治疗中无明显下降患者,如何判定疗效?是否要继续延长治疗?在什么时间点改变治疗方案?

  提高HBeAg(-)患者干扰素治疗免疫控制的策略

  要使更多的患者通过干扰素治疗获得免疫控制,需要从以下几处入手。

  筛选优势患者

  除免疫学指标外,有其他临床指标可以间接反映患者有较好的免疫,与干扰素治疗疗效相关。

  在HBeAg(-)慢性乙型肝炎患者中,青年、高ALT水平或有组织学证据为肝脏炎症明显、低HBV DNA水平基础上的低HBsAg含量者,在无干扰素治疗禁忌证的情况下,应优先选择干扰素。

  及时评价疗效

  HBeAg(-)慢性乙型肝炎患者干扰素治疗的评价指标只有血清HBV DNA含量和HBsAg水平。文献表明,HBsAg水平下降更具价值,但须在HBV DNA下降基础上。

  同时,还须注意评价的时间点,其中以治疗24周时疗效的预测价值较高。虽然在12周时HBsAg水平下降幅度越大的患者,在治疗48周后持续病毒应答率越高,但有些患者在治疗24周才有显著HBsAg下降。

  此外,治疗中HBsAg下降幅度可能更能反映病毒感染细胞的清除程度。研究表明,治疗24周时HBsAg较基线下降1 log IU/ml可预测患者通过48周治疗可获得更高的持续病毒应答率。治疗24周HBsAg水平较基线下降>10%患者,在停止治疗1年和5年后的持续病毒应答率分别有43.3%和35.8%,而下降<10%者的持续应答率均只有13.3%。治疗期间HBsAg绝对值不高但无显著下降者,表明干扰素治疗未使患者病毒感染肝细胞得到进一步清除,也应改变治疗策略。

  虽然ALT异常提示患者有肝脏炎症,但有更多的证据表明,干扰素治疗期间ALT升高患者将有更好的应答。

  正确认识预测指标

  在自然HBV感染状态和干扰素治疗中,免疫控制要通过对感染细胞的清除来体现,又反映在肝脏cccDNA下降和血清中HBsAg水平的变化。

  HBV DNA的复制是对肝细胞内的cccDNA池的补充。在干扰素治疗中,若要获得对病毒的持久免疫控制,必然要同时降低HBV DNA和HBsAg。

  没有达到HBV DNA转阴的HBsAg下降,可能也不能实现持久免疫控制;同样,只有HBV DNA转阴,而没有HBsAg水平下降,并达到一定值,也难以获得免疫控制。

  莫把“疗程”当终点

  治疗终点是指在停止药物治疗后,患者能保持持久的病毒复制抑制、HBeAg血清学转换或HBsAg消失,也即持久的免疫控制。

  虽然在一些干扰素的药物说明书中,慢性乙型肝炎患者的干扰素治疗疗程为48周,但不能说明患者只需要治疗48周。说明书上的疗程是按药物上市前的临床试验设计而确定的,但在临床实践中,获得免疫控制已经成为抗病毒治疗的目标。

  免疫控制的基础是干扰素治疗后病毒感染细胞的清除程度,及停药后的免疫能否持续抑制病毒的复制并继续清除肝细胞。

  不同患者达到免疫控制所需要的时间有很大的差异。对在治疗48周内有较好应答但未达到免疫控制的患者,不能因为已经治疗满48周就停药,过早停药将使这些患者丧失获得免疫控制的机会,对其应当延长治疗时间。

  中国的研究显示,治疗72周的持续病毒应答率和HBsAg消失率分别为88.9%和30.6%,显著高于48周的63.3%和13.3%。而对基因D型患者,治疗48周的持续病毒应答率仅为12%,显著低于治疗96周的29%;治疗96周有6%的HBsAg消失,而治疗48周者,无HBsAg消失发生。

  追求更高免疫控制目标

  在临床工作中,对治疗个体则应当逐步追求更高的目标。因为只要HBsAg存在,就意味着患者仍可发生HBV DNA复制的激活,最后发展为肝炎。在一项对慢性HBV感染患者的长期随访研究的结果显示,唯一能给患者带来长期良好结局的指标是HBsAg的消失。

  因此,对临床治疗中HBsAg水平持续下降的患者,应当继续治疗,以使患者有最大机会获得HBsAg消失。对治疗过程中HBsAg水平持续下降者,应当延长疗程,争取达到HBsAg消失这一理想的治疗终点。

  我们的研究中显示,对治疗48周时HBV DNA(-)且HBsAg水平达到200 IU/ml以下者,延长治疗可使患者的HBsAg消失率由48周的7.2%提高到14.5%。

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