非综合征型散发性智力障碍
2012-10-04 19:02:25 来源：37度医学网 作者： 评论：0 点击：
全外显子突变筛查发现了新生突变
背景
在大多数患者中，发生智力障碍的遗传学原因目前尚不清楚，这是由于目前尚缺乏形态学线索、关于致病基因位置的信息以及合适的筛查方法。 我们旨在识别散发性非综合征型智力障碍患者中的新生变异。
方法
在这项研究中，我们从德国和瑞士的十个中心招募了智力障碍患儿及其父母。 我们比较了患儿及其父母的外显子组序列，以识别新生变异。 我们将来自 KORA 奥格斯堡糖尿病家系研究 (KORA Augsburg Diabetes Family Study) 的 20 名儿童及其父母作为研究的对照组。
结果
我们从德国智力迟钝网络 (German Mental Retardation Network) 中招募了 51 名参与者。 病例组中的 45 名 (88%) 参与者和对照组中的 14 名 (70%) 参与者具有新生变异。 我们在病例组中识别了 87 个新生变异，其外显子组突变率为每代每人 1·71 次事件。 我们在对照组中识别了 24 个新生变异，其外显子组突变率为每代每人 1·2 次事件。 病例组中发生功能缺失突变的参与者多于对照组 (20/51 vs 2/20; p=0·022)，这表明这些突变与疾病的发生有关。 16 名患者携带的新生突变位于已知的智障基因中，其中三个基因（STXBP1、SYNGAP1 及 SCN2A）中出现了多个突变。 我们认为，至少有六个位于六个新基因中的功能缺失突变具有致病性。 我们还识别了具有潜在致病性的若干错义突变。
结果解读
在排除了拷贝数变异后，新生点突变和小型插入缺失突变与严重的散发性非综合征型智力障碍相关。45—55% 的患者携带有这些突变，且它们具有高度的位点异质性。 常染色体隐性遗传在我们所研究的远交人群中作用甚微。 位于已知智障基因中的大量新生变异仅是已知非特异性表型的部分原因。 若干患者并未达到预期的症状性表现，这表明在当前的临床综合征描述中存在强烈的偏倚。
Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. The Lancet. 2012; doi:10.1016/S0140-6736(12)61480-9.
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