胰岛素用于临床治疗是否还存在改进空间
2013-08-12 20:42:10   来源：37度医学网   作者：  评论：0 点击：

胰岛素从首次应用于临床治疗到今天已经走过了近一个世纪，期间挽救了数百万糖尿病患者的生命，但研究者一直努力使外源性胰岛素更接近生理性作用。无论是对现有产品的精炼，对输注方式的改变，对新型产品的研究，还是对适用人群的拓宽，胰岛素的不断发展使更多患者看到了希望。第73届美国糖尿病学会（ADA）科学年会胰岛素专场上，科瑞特沃斯基（Korytkwoski）等4位专家关于胰岛素最新应用的精彩报告吸引了众多参会代表。

　　浓缩胰岛素用法有指导

　　美国匹兹堡大学糖尿病和内分泌中心Korytkwoski教授介绍，作为可溶性胰岛素的浓缩形式，浓缩人胰岛素U-500于1997年上市，每0.01 ml U-500中含有5 U常规胰岛素，而另一种人胰岛素U-100中，每0.01 ml仅含1 U胰岛素。2008～2010年，U-500的应用迅速增多。其原因一方面是胰岛素吸收率下降使其用量增大，另一方面是对于胰岛素抵抗人群也须增大胰岛素剂量。U-500的适用人群包括严重胰岛素抵抗的2型糖尿病（T2DM）患者[U-100用量＞200 U/d或＞2 U/（kg·d）]、有严重胰岛素抵抗的妊娠糖尿病患者以及A型和B型胰岛素抵抗综合征患者。关于U-500的使用，指南建议，其作为患者应用的唯一胰岛素时，每天注射2～3次；作为基础和餐时胰岛素治疗策略的一个组分时，可与速效或长效胰岛素制剂联合使用。科克伦（Cochran）教授等提出，患者胰岛素用量为200～300 U/d时，建议早、晚餐前注射U-500；300～750 U/d时，于三餐前注射U-500；750～2000 U/d时，三餐前及睡前给予U-500注射；用量＞2000 U/d时，应持续皮下注射。戴维森（Davidson）教授对11例胰岛素用量超过300 U/d的肥胖 [体质指数（BMI）＞37.7 kg/m2]T2DM患者的研究表明，接受U-500治疗6个月后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）由基线的9.9%降至7.5%，胰岛素用量略增，由3.2 U/（kg·d）增为3.3 U/（kg·d），体重由98.6 kg增至102.8 kg。

　　浓缩胰岛素也存在安全性问题。这主要是由于U-500和U-100使用同一种胰岛素注射器，由此所致的剂量混淆可能会导致患者发生低血糖。胰岛素联合治疗中，U-500可与中长效胰岛素联用，同时也可与超短效胰岛素类似物联用。随着真正意义上的长效浓缩胰岛素问世，今后U-500可能会更多作为餐前胰岛素使用。但特别需要注意的是，由于药效学和药代学特点不同，患者由U-100改为应用浓缩胰岛素时须重新调整剂量。

　　改变输注方式，使生理性应用成为可能

　　美国潘宁顿生物医学研究中心切法卢（Cefalu）教授指出，应用胰岛素尚存在障碍，包括患者和医生对应用胰岛素的抵触、可察觉的副作用（如低血糖和体重增加）及须多次皮下注射等。输注方式的改变可使胰岛素生理性输注成为可能。

　　口颊吸收 纳入198例单用口服降糖药的T2DM患者的一项12周非盲随机对照研究，对患者予以口颊胰岛素喷剂或餐前皮下注射常规胰岛素。起始剂量分别为4喷或餐前30～45分钟注射常规胰岛素4 U。在空腹血糖＜100 mg/dl时不调整剂量，101～150 mg/dl时予以6喷或6 U胰岛素，151～200 mg/dl时给予8喷或8 U胰岛素，201～250 mg/dl时，给予10喷或10 U胰岛素。结果为，与基线相比，6周时喷剂组HbA1c即显著下降，而注射组在12周时才出现显著差异，12周时，两组HbA1c无显著差异（6.99%对7.24%）。须注意，口颊胰岛素辅助装置尚需进一步完善。

　　口服 口服胰岛素须通过肠内容物（酸碱环境和酶）、黏膜屏障和不稳定的水层、黏膜和肝肠循环4道障碍。口服胰岛素在肠衣胶囊保护下通过胃后，在特殊结构赋形剂促进下主要在空肠或小肠上端被吸收，然后被转运至肠系膜门脉系统。吸收促进剂（唾液酸钠）、脂质体（被覆脱乙酰壳多糖）、蛋白酶抑制剂及水凝胶等有助于提高其生物利用率。T2DM正糖钳夹试验提示，口服胰岛素组在服药360分钟后葡萄糖输注率下降，外周血浆胰岛素水平显著低于皮下注射组，21天后HbA1c、体重和甘油三酯水平亦明显降低。

　　吸入 对于吸入胰岛素，须考虑颗粒大小、胰岛素分子结构、有效性、安全性、对患者生活质量和肺结构等的影响。近期，一些吸入胰岛素陆续退出市场，但另外还有一些关于产品吸入剂量和吸收特性的研究仍在进行中。

　　新型制剂探索继续着眼超长效和超短效

　　美国约翰霍普金斯糖尿病中心唐纳（Donner）教授认为，理想的胰岛素可使患者的空腹血糖和餐后血糖接近正常，且能预防微血管和大血管并发症；避免经常和严重低血糖；并较少导致体重增加。目前新型皮下注射胰岛素包括已经在欧洲国家、墨西哥和日本上市的超长效德谷胰岛素和LY2605541，超短效胰岛素包括Bio-125、FLAsp和含透明质酸酶的胰岛素类似物等。

　　长效和超长效胰岛素 德谷胰岛素为新型超长效基础胰岛素，半衰期达25小时，持续作用超过42小时，呈现超长效无峰的药物代谢动力学特征，且固定时间或间隔8～40小时注射降低HbA1c作用相似。津曼（Zinman）教授等在未应用过胰岛素的T2DM 患者中进行了甘精胰岛素与德谷胰岛素头对头比较研究。结果治疗1年后两组患者的HbA1c、空腹血糖和9点血糖谱几乎完全一致，而德谷胰岛素组被证实的低血糖减少18%（P=0.11），特别是夜间低血糖减少36%（P=0.04）。博德（Bode）教授等在1型糖尿病（T1DM）患者中进行的104周甘精胰岛素与德谷胰岛素比较研究也表明，两组的降糖效果和9点自测血糖谱相似，德谷胰岛素组夜间低血糖减少25%，且基础胰岛素用量减少12%。2012年11月，美国食品与药物管理局（FDA）内分泌与代谢药物顾问委员会投票支持德谷胰岛素用于治疗T1DM和T2DM ，但要求实施严格上市后研究以评估心血管安全性。2013年2月，FDA拒绝批准其上市，要求药品公司“开展专门心血管结局试验以提交额外的心血管数据”。目前，相关试验计划正在进行。

　　LY2605541是一种基础胰岛素类似物，动物模型中其在肝脏较其他胰岛素活跃，可促进脂肪分解，具有潜在的减少脂质合成、增加脂质氧化和减轻体重的作用。对于T2DM 患者，LY2605541降低空腹血糖和HbA1c的作用与甘精胰岛素相似，但日间血糖变异小、夜间低血糖减少48%，并能减轻体重。对T1DM患者，除以上特点外，LY2605541还使餐时胰岛素用量减小17%。关于不良反应，LY2605541在治疗T1DM和T2DM中均有患者出现了肝酶升高。

　　超短效胰岛素 理想的餐时胰岛素应快速起效、方便餐前注射，可有效控制餐后血糖，即使餐后注射也能控制不按时进餐引起的血糖升高；能快速清除、减少餐后低血糖且较少导致体重增加。Bio-123和Bio-125的药效学和药代学特点令人满意，且患者对注射应用可耐受。2012 年9月在美国进行的Bio-123 2期临床试验纳入130例接受赖脯胰岛素+甘精胰岛素或Bio-123+甘精胰岛素治疗的T1DM患者，HbA1c为主要终点，结果预计在2013年下半年揭晓。

　　超短效胰岛素类似物联合透明质酸酶注射可加速常规人胰岛素和赖脯胰岛素的吸收，改善T1DM患者餐后血糖，且不增加注射部位疼痛、红斑和硬结等不良反应。含赋形剂的门冬胰岛素，与尼克酰胺联用时其吸收增加，与精氨酸联用时更稳定，达峰时间缩短，可进一步降低餐后血糖。

　　总之，超长效基础胰岛素与甘精胰岛素降低HbA1c的作用相似，并可减少夜间低血糖、减轻体重，但尚需大型Ⅲ期临床试验验证其肝脏和心脏安全性。虽有证据提示超短效餐时胰岛素能较好地降低餐后血糖，但其有效性、注射部位耐受性和心脏安全性仍需更多临床试验数据证实。

　　妊娠期：严控血糖目标，权衡母婴安全性

　　美国宾夕法尼亚大学医院母婴医学及围产期糖尿病项目主任杜尔瓦德（Durnwald）教授在介绍妊娠期新型胰岛素使用策略时指出，为减少先天畸形、流产、死产、糖尿病酮症酸中毒和婴儿超重，妊娠期血糖控制目标应更严格：空腹血糖为95 mg/dl，餐前血糖为100 mg/dl，餐后1小时血糖为140 mg/dl。在妊娠期使用新型胰岛素制剂前须充分考虑其有效性、免疫原性、胎盘屏障通过性、致畸风险、胎儿超重比例和患者视网膜病变进展率。

　　超短效胰岛素 包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素。其优势在于达峰速度快、低血糖反应少和注射部位吸收变异小。

　　在赖脯胰岛素与常规胰岛素的比较研究中，两组患者的特异性抗体和交叉反应性抗体并无差别，脐血抗体水平相似；前一组脐血中未检测到赖脯胰岛素且未见赖脯胰岛素透过胎盘；两组的视网膜病变进展率分别为42%和37%；两组疗效相当，赖脯胰岛素致畸率低。

　　马蒂森（Mathiesen）教授等在322例妊娠糖尿病患者中开展了关于门冬胰岛素和常规胰岛素的随机对照研究。结果显示，两组在妊娠期第2、3阶段的糖化血红蛋白（HbA1c）水平及全天胰岛素剂量相似，8点血糖谱监测显示门冬胰岛素组早餐后血糖优于常规胰岛素组；应用门冬胰岛素后，患者生活质量明显提高，且新生儿低血糖、先天畸形、死产等围产期转归优于常规胰岛素组。

　　目前尚无谷赖胰岛素治疗妊娠糖尿病的相关研究数据。

　　长效胰岛素类似物 包括甘精胰岛素和地特胰岛素。其优势在于一天一次胰岛素持续释放、无峰且夜间低血糖减少。

　　一项观察性研究提示，甘精胰岛素可较好地控制血糖，治疗时畸胎率和胎儿超重比例均未超过目前文献报告的数据。4项对比甘精胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）的研究表明，两者的血糖控制作用、畸胎率和胎儿超重比例相似。

　　Mathiesen教授在310例妊娠糖尿病患者中开展了地特胰岛素和NPH随机对照研究。结果为，24周起地特胰岛素在空腹血糖控制方面的优势开始显现，并一直保持至36周；但两组的HbA1c并无差异，36周时HbA1c小于6.0%者分别占41%和32%（无统计学差异）；两组患者的夜间低血糖和严重低血糖发生率亦无显著差异。

　　总之，门冬胰岛素和赖脯胰岛素效果相近，且不存在明显的母婴安全性问题，在临床已逐渐被使用；NPH仍是妊娠糖尿病患者主要应用的一种基础胰岛素；甘精胰岛素的资料较少，尚不能推荐在妊娠期使用；地特胰岛素须根据患者情况慎重应用。