从免疫学透视IBD癌变过程
2012-09-15 11:57:19 来源：医学论坛网 作者：王志聪 评论：0 点击：
免疫学被誉为诺贝尔奖的常青树，有人评论说免疫学是一个充满无数奥秘和巨大机会的领域。2011年，诺贝尔生理学或医学奖再次颁给3位免疫学教授， 表彰他们发现树突状细胞（DC）及其在免疫机制中的关键作用，提出DC疫苗是治疗肿瘤的希望，发现肿瘤坏死因子α（TNFα）、Toll样受体 （TLRs）及其在炎症和癌变中的作用。这些新知识革命性地改变了我们对免疫系统的理解，并带来某些疾病的新疗法，包括克罗恩病（CD）和癌症。
免疫系统的两道防线
人体免疫反应包括先天性免疫和获得性免疫两道防线。当抗原侵入机体后，TLRs识别抗原，激活先天性免疫，引发炎症反应，从而摧毁抗原；TLRs激活DC，使不成熟DC转变为成熟DC，后者将抗原呈递给T淋巴细胞，因此开启获得性免疫，形成抗体，并杀死细胞。
免疫系统的这两道防线可以很好地保护机体免受感染的侵袭，但也带来了一定的风险。如果激活这两道防线的阈值过低，或者体内某些内源性分子也能激活免疫系统，则会引发炎症性疾病，如炎性肠病（IBD）。
TLRs在炎症和肿瘤发生中的作用
TLRs在炎症启动过程中起着重要的识别作用。当抗原入侵时，TLRs快速激活先天性免疫，并可连接先天性免疫和获得性免疫，促进炎症发生。
此外，TLRs与肿瘤形成密切相关。研究显示，超剂量TLRs有抑制肿瘤形成的作用，而慢性炎症产生的小剂量TLRs可促进肿瘤生长。
既往认为，炎症与肿瘤各自独立存在，没有交集。然而，后来的研究发现，15%~20%的人类肿瘤与炎症相关，例如IBD与结直肠癌、慢性胰腺炎与胰腺癌、巴雷特食管与食管癌等。
炎症演变为肿瘤的模式
在抗原侵入机体后，TLRs对抗原进行识别，并刺激DC释放氧化应激物质，造成上皮细胞DNA损伤，进而启动肿瘤形成；随后DC释放的TNFα 可激活T淋巴细胞，后者释放白介素（IL）-6，并经STAT3通路促进肿瘤生长；T淋巴细胞释放的血管生成性趋化因子、间质金属蛋白酶等，可导致肿瘤进 展（图1）。
IBD与癌变
在炎症和肿瘤研究中，最理想的模式就是IBD癌变模式。
当前研究认为，IBD患者罹患结肠癌的风险高达10%~20%。IBD流行病学特点表明，随着溃疡性结肠炎（UC）患病时间的延长，结直肠癌发生风险也随之增加，从10年的1.6% 、20年的8.3%升至30年的18.4%（图2）。
与UC癌变过程相似，随着发病时间的延长，CD癌变风险随之增加。IBD 癌变的免疫学和分子学机制，与炎症和肿瘤发生机制相似，均通过免疫细胞、细胞因子、趋化因子的启动作用，释放氧化应激物质，导致不典型增生，直至癌变。
免疫疗法有望对抗IBD癌变
小鼠模型试验显示，封闭TNFα通路可减少炎症相关性大肠癌的发生；TLRs可作为一种治疗靶点；抑制NF-κB及其信号通路的活性，有望成为抗肿瘤的治疗靶点；DC疫苗治疗肿瘤也具有一定的应用前景。
免疫学与炎症、过敏、免疫缺陷和肿瘤等疾病关系密切。
免疫机制的探讨可为研发新疗法开启希望之窗。
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