新发现!CKAP2L耦联转录延伸和非小细胞肺癌进展
2021-04-12 19:00:06   来源:   作者:  评论:0 点击:

关键字: CKAP2L耦联转录延伸 | | 非小细胞肺癌
染色体不稳定性(Chromosomal instability, CIN)是克隆多样性(clonal diversification)和肿瘤内异质性(intratumor heterogeneity)的驱动因素,提供了有助于肿瘤进展的遗传多样性。据估计,大约80%的实体癌,包括非小细胞肺癌(non–small cell lung cancer, NSCLC),具有CIN的特征,且可影响肿瘤的生长和治疗反应。然而,CIN与肿瘤进展的分子机制仍不清楚。近日来自英国曼彻斯特大学的Michela Garofalo课题组在Cancer Research上发表题为CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation的文章,证实CKAP2L可以通过转录延伸调控致癌功能,靶向CKAP2L可增强NSCLC患者的治疗反应。
为了找出与CIN相关的新因子,作者分析了来自TCGA的517例肺腺癌患者的原发肿瘤的基因表达数据,并与59例正常肺样本进行了比较。生物信息学分析发现许多基因在肿瘤样本中显著过表达,与高拷贝数变异和CIN相关,进一步的相关性分析证实了这些基因可能参与CIN。接下来作者利用小规模RNAi筛选实验筛选与CIN和迁移能力均相关的基因,鉴定出细胞骨架相关蛋白2-like (cytoskeleton-associated protein 2-like, CKAP2L)可能作为一种潜在的致癌基因。对人肺腺癌103个样本的组织芯片检测发现,与正常肺组织相比,原发肺腺癌样本和转移性组织中CKAP2L表达水平显著升高。
进一步作者发现KRAS和MYC可以调控CKAP2L的表达,CKAP2L的表达对于维持(体外和体内)肺癌的增殖和生长是十分重要的,缺失CKAP2L抑制肿瘤生长。
机制上,通过质谱分析作者发现CKAP2L直接与RNA Pol II相互作用,缺失CKAP2L后RNA合成受到抑制。ChIP-Seq分析显示缺失CKAP2L可以降低RNA Pol II在细胞周期相关等基因上的结合。RNA Pol II的转录周期调节发生在三个阶段:起始、延伸和终止。后续研究证明CKAP2L在RNA Pol II转录延伸的调控中扮演了重要的角色,尤其是参与细胞周期调控和有丝分裂微管细胞骨架组织的基因。
RNA Pol II的Ser2磷酸化是转录延伸的标志。作者发现敲低CKAP2L降低了RNA Pol II的Ser2磷酸化水平,而不影响Ser5磷酸化水平。已经证实,周期蛋白依赖的激酶CDK9 与周期蛋白T(cyclin T)形成转录延伸因子b (transcription elongation factor b, P-TEFb),磷酸化RNA Pol II Ser2,以促进转录延伸。但是CKAP2L并不影响CDK9的表达,表明CKAP2L调控RNA Pol II Ser2磷酸化可能与P-TEFb招募无关。此外, CKAP2L缺失显著增加了NSCLC细胞对CDK9抑制剂alvocidib的敏感性,导致细胞增殖显著减少,细胞死亡增加。

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