细菌耐药性机制
2011-12-03 18:20:01   来源:生物谷   作者:  评论:0 点击:

细菌产生的较强的耐药性,主要是通过以下四种途径来产生耐药性:

①改变抗菌药物作用的靶位,从而逃避抗菌药物的抗菌作用,如青霉素结合蛋白(PBP)和DNA促旋酶等结构发生改变;通过改变靶位青霉素结合蛋白和DNA拓扑异构酶II的结构,对β-内酰胺类和喹诺酮类抗生素产生耐药性。

②产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶,如产生β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等;在细菌中产生β-内酰胺酶是其耐药的最重要机制之一,通过对β-内酰胺 类抗生素的水解作用,使其能在有β-内酰胺类抗生素存在的环境下生存。β-内酰胺酶的作用不仅是通过经典的水解反应来破坏β-内酰胺类抗生素,如头孢他啶 等的抗菌活性,也可能是由于大量的酶分子与渗入细菌体内的抗菌药物相结合,使药物不能到达靶位而起作用。这种耐药性可以由染色体介导或质粒介导产生,前者 产生的耐药性可以垂直传播给子代,而后者产生的耐药性可通过转化、转导、结合传递等不同方式在同种或不同种属间水平传播,这是近几年来医院内多重耐药性细 菌菌株逐渐增多,耐药程度逐渐增强并难以有效控制的主要原因。

③形成生物被膜(biofilm)。生物被膜是细菌吸附于惰性或活性材料表面形成的,由细菌和它所分泌的胞外多聚物组成的外观呈膜状的多菌集合体(community),近年来研究表明,65%以上的人类细菌感染与细菌的生物被膜有关。

④膜屏障与主动外排,限制药物到达其作用靶位;许多革兰氏阴性菌的细胞膜通透性比较低并且它具有特殊的膜结构,所以会导致很多抗生素不能进入细菌细 胞内,在某些细菌的外膜上,还有特殊的主动外排泵系统,当抗生素进入细菌细胞时,外排泵便会发挥作用,将抗生素泵出细胞,使细胞免于抗生素的损伤。

细菌对抗生素的耐药往往不是由单一因素造成的,而是由多种因素共同作用导致的。

未来抗生素产业的发展

抗生素产业的现状

20世纪50年代至70年代,是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多,1971年至1975年达到顶峰,5年间共有52种新抗生素问世。到2005年,抗生素家族成员已经增加到133位,它们是人类同死神抗争的一大武器,令20世纪的疾病谱发生了天翻地覆的变化。

但是从20世纪80年代开始,每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中,只开发出6种新抗生素。进入新世纪后,这一趋势变得更 加明显。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市,而2004年竟是空白;造成这种局面的一个原因是,现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80 年里,科学家已经发现了20多类抗生素,几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。另一个原因,就是新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的速度,导致 研制的利润大不如前,制药公司缺乏热情。

在最初上市的20年里,青霉素的疗效无与伦比,给当时的制药公司带来了大量的利润;但今天一种新型抗生素问世, 甚至不到几个月,就会出现耐药细菌。在科学家为寻找新的抗生素绞尽脑汁的同时,细菌们变异出了能分解抗生素的功能。耐药接踵而至,在绝大多数普通细菌被杀 死的时候,少数具有耐药性的细菌却可以存活下来,并大量繁殖。除了NDM-1外,历史上最著名的一种超级细菌当属耐甲氧西林金黄色葡萄球菌了 (MRSA),MRSA最早出现的地方,就是重症监护病房,究其原因,是因为这里是使用抗生素频率和强度最大的地方。

抗生素使用剂量越来越大,失效的抗生素越来越多,相对的超级细菌也变得越来越多:NDM-1、产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐 药结核杆菌等。抗生素的过度使用使人类面临今天的尴尬境地。2000年,在题为《克服抗菌素耐药性》的关于传染病系列的报告中,世卫组织前总干事格罗·哈 莱姆·布伦特兰博士把抗菌素耐药性增多称为一项全球危机,同一年,辉瑞公司的利奈唑烷获准上市,在医学界引起轰动,因为它是世界上第一个人工合成的恶唑烷 酮类抗生素,被寄予厚望;但仅仅不到1年,就出现了肠球菌对利奈唑烷耐药的报道,迫使人们再次正视抗菌药的“阿喀琉斯之踵”。

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