LINC00842通过代谢重塑促进胰腺癌恶性进展
2021-07-03 20:39:51   来源:   作者:  评论:0 点击:

关键字: LINC00842 | 胰腺癌
胰腺导管腺癌(PDAC)恶性的分子机制尚不清楚。在这里,作者描述了一个在PDAC进程中起作用的长的基因间非编码RNA LINC00842。LINC00842在PDAC中的表达上调及高浓度葡萄糖通过转录因子YY1诱导。LINC00842结合并阻止乙酰化的pGC-1α被脱乙酰化酶SIRT1去乙酰化,形成pGC-1α,pGC-1是调节细胞代谢的重要转录辅助因子。LINC00842过表达导致线粒体氧化分解代谢过程向脂肪酸合成的代谢转换,增强PDAC细胞的恶性表型。LINC00842的高水平与PDAC中乙酰化前列腺素C-1α水平的升高和患者较差的存活率相关。降低LINC00842水平和抑制脂肪酸合成酶活性可显著抑制小鼠胰腺异种移植或患者来源的异种移植模型中PDAC的生长和侵袭性。这些结果表明LINC00842具有促进PDAC恶性的作用,因此有可能成为一个药物靶点。

胰腺导管癌是最致命的恶性肿瘤之一,5年生存率<9%。转移通常在PDAC诊断时就已经发生,是导致该病高死亡率的原因。大量实验证据表明,肿瘤转移是一个涉及多基因、多途径和肿瘤微环境的多阶段过程,但对PDAC转移的具体和详细机制尚不清楚。发现胰腺癌细胞侵袭和转移的分子机制对于开发有效的治疗方法从而提高患者的存活率是至关重要的。
最近的研究表明,许多癌基因和突变的抑癌基因,如c-myc和p53,参与调节肿瘤细胞的代谢。此外,由于基因突变或表达异常,一些代谢酶如琥珀酸脱氢酶、富马酸水合酶、丙酮酸激酶和异柠檬酸脱氢酶也与癌症的发生和发展有关。因此,癌细胞倾向于重新编程它们的新陈代谢和能量产生途径,为自己提供快速增殖和侵袭所需的生物能量和生物合成中间体。这些发现通过靶向特定的代谢酶或代谢途径,为癌症治疗开辟了一条道路。
长基因间非编码RNA(LincRNAs)是一类生物过程调节因子,已被证明在代谢调节中发挥作用。例如,lincRNAs可以招募转录因子来调节新陈代谢过程中涉及的基因的表达;可以调节新陈代谢相关蛋白的翻译后修饰,或者可以作为支架或诱饵来促进新陈代谢酶之间的相互作用。已有文献证明,许多lincRNA在包括PDAC在内的人类癌症中异常表达(参见癌症基因组图谱数据库)。然而,关于lincRNAs异常表达对PDAC代谢重塑的影响,尤其是它们在PDAC侵袭和转移中是否起作用的研究很少。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α(pPARGC1A或pgc-1α)是参与代谢重塑的主要转录辅助调节因子。前列环素α的异常表达和翻译后修饰对其转录调节活性有很大影响。以前的工作报道,pgc-1α的翻译后乙酰化修饰是由乙酰基转移酶gcn5和去乙酰化酶sirt1催化的。乙酰化的pgc-1α是pgc-1α的失活形式,去乙酰化会使该蛋白招募其他转录因子或共调节因子,进而启动其靶基因的转录。尽管pGC-1α/myc表达异常在维持胰腺癌干细胞的干性中起作用,但pGC-1α乙酰化修饰在胰腺癌中的调节和作用尚不清楚。

在本研究中,作者确定了PDAC中的一种新陈代谢重塑的ncRNA LINC00842,它可以由高糖诱导,这是PDAC发生的一个病因危险因素。LINC00842促进PDAC细胞的增殖和侵袭,很可能是通过将细胞线粒体氧化分解代谢过程转换为脂肪酸合成。在异种移植和PDX模型中,降低LINC00842或抑制其下游脂肪酸合成活性在体内外都取得了显著的治疗效果。这些结果阐明了ncRNA在癌症发生和发展中的重要作用,并可能为开发更多靶向PDAC疗法提供基础。
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