泛癌lncRNA PLANE调节另一种剪接程序以促进癌症的发生
2021-07-03 20:38:45   来源:   作者:  评论:0 点击:

关键字: 泛癌lncRNA | PLANE | 癌症
染色体3Q末端的基因组扩增编码多种致癌蛋白,是恶性肿瘤中最常见的染色体异常之一。在这里,作者从功能上描述了3Q区域的一个非蛋白质产物,长非编码RNA(LncRNA)平面,它通过拷贝数增加以及E2F1介导的转录激活在不同的癌症类型中上调。PLAN在第45内含子与核受体辅助抑制因子2(NCOR2)前mRNA形成RNA-RNA双链,与异质性核糖核蛋白M(HnRNPM)结合,促进hnRNPM与内含子的结合,从而抑制产生NCOR2-202的选择性剪接(AS)事件,NCOR2-202是编码NCOR2作为变异体的主要蛋白质。这至少在一定程度上是平面介导的促进癌细胞增殖和致瘤性的原因。这些结果揭示了PLANE的功能和调节,提示Plane可能成为泛癌的治疗靶点。
前体mRNAs的交替剪接(As)是一种基本的机制,它允许从单个基因产生不同的成熟转录本,从而扩大基因编码能力,增加功能多样性。超过95%的人类多外显子基因经历AS,这是由被称为剪接因子的反式蛋白与顺式作用核苷酸序列的相互作用严格控制的。剪接因子包括丝氨酸-精氨酸(SR)蛋白家族成员和异质核糖核蛋白(HnRNP),它们通过与被归类为增强剂或沉默剂的外显子或内含子调控序列相互作用,促进或抑制特定的剪接事件。异常AS事件通过放松对细胞生存和增殖等基本细胞过程的调控,参与包括癌症在内的许多疾病的发病。
核受体共抑制因子2(NCOR2)又称视黄醇和甲状腺激素受体沉默介质(SMRT)或T3受体相关辅因子1(TRAC-1),是组装抑制靶基因反式激活的功能复合体的中枢组织平台。NCOR2 N端抑制域招募其他转录辅助抑制物,如组蛋白脱乙酰化酶(HDAC),而其CTr相互作用域与核受体(如甲状腺激素受体和维甲酸受体)相互作用。此外,NCOR2介导的抑制也针对其他转录因子激活的基因,如AP-1和NF-κB。在保留其抑制结构域的情况下,NCOR2通过其末端AS对不同转录因子表现出不同的亲和力。值得注意的是,癌细胞经常表现出NCOR2表达的改变,这暗示了NCOR2的失控在癌症发病机制中的作用。例如,NCOR2在多发性骨髓瘤中表达下调,其低表达与非霍奇金淋巴瘤的发生和肺腺癌(LUAD)患者的预后不良有关。相反,NCOR2的高表达与乳腺癌的早期复发(BRCA)有关。
人们越来越认识到长非编码RNA(LncRNAs)在癌症发生发展中的作用。特别是,越来越多的lncRNA被认为与癌细胞中AS的解除调控有关。LncRNAs主要通过与剪接因子结合、与前mRNAs结合以及影响染色质重塑来进行调节。例如,lncRNA MALAT1通过调节SR剪接因子磷酸化和亚核定位来调节一组前mRNAs的选择性剪接,从而参与许多类型癌症的发生、发展和治疗耐药,而lncRNA LNIC01133与SR剪接因子SRSF6(SRp55)相互作用,从而抑制上皮-间充质转化(EMT)和转移。此外,lncRNA saf与FAS前mRNA结合,并招募剪接因子45(Spf45),从而产生一种FAS变异体,保护癌细胞免受FAS诱导的细胞死亡。
在这里,作者提供了证据,证明lncRNA平面与NCOR2前mRNA形成RNA-RNA双链,并招募hnRNPM,从而促进hnRNPM介导的AS事件抑制产生NCOR2-202的AS事件,NCOR2-202是一个主要的蛋白质编码NCOR2转录变体。由此产生的NCOR2在蛋白质水平的下调有助于癌细胞的增殖和致瘤性的增加。此外,作者发现PLAN通过基因组扩增和E2F1介导的转录激活在不同的癌症类型中频繁上调,与PLAN的干扰在泛癌背景下作为潜在的治疗方法具有实际意义。

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