TCF3抑制在子宫内膜癌进展
2021-07-03 20:38:31   来源:   作者:  评论:0 点击:

关键字: TCF3 | 子宫内膜癌
子宫内膜癌(EC)是世界范围内最常见的妇科恶性肿瘤。然而,EC进展的分子机制在很大程度上仍不清楚,目前EC患者的化疗选择非常有限。在本研究中,作者发现患者EC样本中组蛋白甲基转移酶EZH2和DNA甲基转移酶DNMT3B均上调,并通过细胞活力、细胞周期、集落形成等实验证明,促进EC细胞增殖。在体外和体内,作者发现EZH2通过表观遗传学抑制CCKN1A的直接转录激活因子TCF3 (p21WAF1/Cip1)来促进EC细胞增殖。此外,作者发现DNMT3B可特异性甲基化TCF3启动子,抑制TCF3表达,促进EC细胞增殖,而不依赖于EZH2。重要的是,EZH2或DNMT3B在EC患者中的表达升高与TCF3和p21的表达呈负相关,并与较短的总生存率相关。联合治疗与GSK126 5-Aza-2d智慧协同抑制甲基转移酶活性种能阻碍DNMT3B EZH2和导致深刻的块EC细胞增殖以及EC肿瘤恶化在细胞line-derived异种移植(CDX)和patient-derived异种移植(PDX)小鼠模型。这些结果表明,在EC中,TCF3作为EZH2和DNMT3B的表观基因沉默的肿瘤抑制因子,支持了靶向EZH2/DNMT3B/TCF3/p21轴可能是一种新的、有效的治疗策略的观点。
子宫内膜癌(EC)是全球最常见的妇科恶性肿瘤,2019年美国估计有超过61880个新病例,近12160人死亡。由于其侵袭性特点,严重的ec复发率高,死亡率高,5年生存率很低,小于30。目前,所有ec的标准治疗是手术后再根据分级和肿瘤分期进行辅助治疗(化疗和/或放疗等)。然而,到目前为止,EC患者的化疗选择有限;FDA批准的针对ECs的靶向治疗包括激素干预(激素依赖的子宫内膜样ECs),免疫检查点抑制剂,派姆单抗,以及最近派姆单抗与lenvatinib联合治疗一类特殊的晚期ECs。鉴于针对EC的靶向治疗方案的选择有限,迫切需要修改和改进EC的治疗方法。
越来越多的证据表明,包括异常DNA甲基化和组蛋白修饰在内的表观遗传改变在EC的发生和发展中起着关键作用。到目前为止,DNA启动子高甲基化可能有助于癌变,已经在子宫内膜癌的几个靶基因中被发现,包括hMLH1, p53, PTEN。另一方面,zeste同源物2增强子(enhancer of zeste homolog 2, EZH2)引发的组蛋白H3赖氨酸27的三甲基化(H3K27me3)与EC进展有关,EZH2是多簇抑制复合物2 (polycomb repression complex 2, PRC2)的重要组成部分,介导基因沉默。然而,虽然EZH2和DNMT3B在EC组织中表达增加,但EZH2和DNMT3B在EC组织中恶性转化和细胞增殖的作用及其分子机制仍不清楚。
研究人员在体内和体外实验中发现,EZH2和DNMT3B通过表观遗传抑制CCKN1A转录激活因子TCF3 (p21WAF1/Cip1),从而促进EC细胞增殖。作者证实,在细胞系来源的异种移植(CDX)和患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型中,联合使用GSK126和5-Aza-2 -脱氧胞苷抑制EZH2和DNMT3B的甲基转移酶活性可协同抑制EC细胞增殖和EC肿瘤进展。这些发现有助于为EC的治疗提供一种新的、有效的治疗策略。

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