lncRNA PFI调控SRSF1的表达及活性以预防肺纤维化的发生
2021-05-27 18:35:40   来源:   作者:  评论:0 点击:

关键字: 肺纤维化 | SRSF1 | lncRNA | PFI
肺纤维化(PF)是一种进行性的、不可逆转的、病因复杂、死亡率高的慢性炎症性疾病,其与年龄密切相关且治疗选择有限。
PF主要包括特发性肺纤维化(IPF)、过敏性肺炎、尘肺病、结节病以及与胶原蛋白沉积相关的纤维化性肺泡炎。这些形式的PF是由不同的刺激因素引起的,包括中毒、感染、严重创伤、自身免疫反应和药物不良反应等。
既往研究显示,细胞衰老、表观遗传学调控和环境因素均可能导致PF,但目前相应的分子机制仍不清楚。PF的主要病理生理特征包括肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞异常激活以及细胞外基质(ECM)的过度沉积,最终导致呼吸衰竭和肺部气体交换功能的丧失。
越来越多的研究显示,长非编码RNA(lncRNA)参与调控包括心脏纤维化、肝纤维化、肾纤维化以及PF在内的组织修复和器官纤维化。
该研究旨在探究lncRNAs在肺纤维化中的作用。研究人员采用qRT-PCR分析法鉴定博莱霉素(BLM)诱导的实验性肺纤维化小鼠模型的肺脏中异常表达的lncRNA,并进行一系列分子分析,以评估新型lncRNA NONMMUT060091(称为肺纤维化抑制剂,PFI)的作用。
敲低PFI导致MLF纤维化
研究人员发现,PFI在纤维化的肺中显著下调。功能研究显示,敲低内源性PFI的表达可促进原代小鼠肺成纤维细胞(MLF)的增殖、分化和ECM的沉积。相反的,在MLFs和人胎肺成纤维细胞MRC-5细胞中过表达PFI均能够部分消除TGF-β1诱导的纤维化形成。
同样的,相比于野生型(WT)小鼠,过表达PFI能够减弱BLM诱导的肺纤维化。机制研究发现,ChIRP-MS质谱以及RNA pull-down实验发现,PFI可直接结合SRSF1(富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子1),并抑制其表达和纤维化活性。此外,通过抑制EDA+Fn1剪接形式的形成以沉默SRSF1,可以抑制TRC-β1诱导的MRC-5细胞的增殖、分化和ECM的沉积。而通过气管内注射AAV5(腺相关病毒5)过表达SRSF1可以消除PFI在BLM治疗小鼠中的抗纤维化作用。
过表达PFI可减轻TGF-β1诱导的MLF纤维化
总而言之,该研究结果显示,PFI通过负调节SRSF1的表达和活性,以减轻了肺纤维化的发生,并提示PFI和SRSF1或是治疗肺纤维化的潜在靶标。
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