抑制EGFR阻断三阴性乳腺癌的肿瘤干细胞聚集和肺转移
2021-05-27 18:34:25   来源:   作者:  评论:0 点击:

关键字: 三阴性乳腺癌
美国西北大学在Theranostics杂志上发表了题为"EGFR inhibition blocks cancer stem cell clustering and lung metastasis of triple negative breast cancer"的文章。该研究确定了一种新的抗EGFR治疗策略,以抑制CCSC聚集,从而消除CCSC簇介导的TNBC转移。
90%的癌症死亡是由转移引起的,为了更好地预防和更有效地治疗,需要更好地了解其潜在的机制。为了转移,肿瘤细胞必须克服几个障碍,包括最初脱离原发肿瘤、侵袭周围组织、流入周围血管以及后期循环、归巢和在远处器官定植。从作者的研究和其他研究中积累的证据表明,具有自我更新和可塑性的肿瘤干细胞(Cscs)不仅负责肿瘤的启动和治疗抵抗,而且还介导远处转移。在肿瘤内,这些具有再生干细胞的癌细胞亚群具有自我更新、增殖扩张、对压力和治疗反应的谱系可塑性以及向异质后代异常分化的潜力。更耐人寻味的是,CSCs可能逃脱先天免疫细胞和获得性免疫细胞的免疫识别和攻击。干细胞已被证明是癌症转移成功的必要条件之一。
在不同的癌症类型中已经发现了许多干性的分子标记,例如乳腺癌的CD44和结肠癌的LGR5。具体地说,作者发现CD44+乳腺cscs在侵袭性肿瘤细胞群和循环肿瘤细胞(Ctc)簇中富集,这些ctc细胞簇驱动三阴性乳腺癌(Tnbc)的多克隆性肺转移,三阴性乳腺癌缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体(Her2)的表达,而三阴性乳腺癌缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体(Her2)的表达。与单细胞介导扩散的教条不同,聚集的循环肿瘤干细胞(Ccscs)比单一的ccscs更具致瘤性和转移性,具有更有利的生存特性和更强的再生力或干性。乳腺癌患者中CTC簇的存在与预后不良有关。然而,CTC和CCSC的研究普遍不足,目前还没有专门针对CTC、CTC簇或CCSC簇的治疗方法。如何在治疗环境中针对干细胞和防止CTC/CCSC聚集性尚未被发现用于乳腺癌的治疗。
作者最近的研究揭示了一种新的CCSC簇形成机制,它是通过CD44依赖的同型细胞聚集形成的,在80%的CTC簇中都有表达。作者假设表面分子靶向抗体可能会干扰并因此阻断细胞聚集介导的簇形成。利用乳腺癌患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型,形成CTC簇并自发转移到肺部,作者建立了一种体外肿瘤细胞聚集试验,用于阻断抗体的中试筛选。作者鉴定了一种新的针对表皮生长因子受体(EGFR)的抗体克隆(LA1),它成功地消除了肿瘤细胞簇的形成。
EGFR是一种酪氨酸激酶,在TNBC中经常过表达,已知通过促进肿瘤的生长和迁移参与多种癌症的发生。许多研究已经报道,EGFR是多种癌症类型(如乳腺癌、头颈部、卵巢癌和结直肠癌)的无复发和总存活率的中等到强的预后指标。然而,现有的用于治疗头颈部鳞状细胞癌、肺癌和结直肠癌的EGFR抑制剂在TNBC中的应答率有限,并且EGFR在CTC簇和多克隆转移中的作用还有待研究。本研究探讨了EGFR的功能重要性和调节EGFR在肿瘤聚集性形成中的分子机制,并评价了新的抗EGFR抗体la1在体内阻断TNBC转移的治疗潜力。

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