2021年《肺癌脑转移中国治疗指南》发布，要点一览！
2021-05-27 18:27:25   来源：   作者：  评论：0 点击：

关键字： 肺癌脑转移
肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存时间短。 近年来，随着外科手术、放射治 疗和内科治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。 为了及时 反映国内外肺癌脑转移治疗的新进展，进一步提高肺癌脑转移患者的规范化治疗水平，中国医师协会 肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家编写了《肺癌脑转移中国治疗 指南(2021年版)》 ，以供临床医师参考。
原发性肺癌(以下简称肺癌)是中国最常见的 恶性肿瘤之一，根据国家癌症中心 2019 年发布的统 计数据，2015年中国新发肺癌病例约为 78.7万例， 发病率为 57.26/10 万，位于恶性肿瘤发病率第 1 位; 2015年中国肺癌死亡病例约为 63.1万例，死亡率为45.87 / 10万，位于恶性肿瘤死亡率的第 1位。 肺 癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移 患者预后差，自然平均生存时间仅为 1 ～ 2 个月。 外 科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺 癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺 癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。 为了 进一步规范我国肺癌脑转移患者的治疗，中国医师 协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会 肿瘤内科分会组织全国专家在《中国肺癌脑转移诊 治专家共识(2017年版) 》 的基础上，编写了《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版) 》 。
一、流行病学特点
脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。 脑 实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。 脑膜转移较脑实质转移少见，但预 后更差。 近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术 不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生 和诊断率也逐年升高。 肺癌脑转移发生率明显高于 黑色素瘤、乳腺癌、肾癌和结直肠癌，20% ～ 65% 的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿 瘤中最常见的类型 。 各组织学类型肺癌脑转移 的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行 病学和最终结果 ( SEER)数据库的一项长期随访结果显 示，在非转移性非小细胞肺癌( NSCLC)患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发 生脑转移的风险分别为 11%、6%和12% 。 小细 胞肺癌(SCLC)患者首次就诊 时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%～ 50%，生存2年以上的患者脑转移达60% ～80%，是影 响 SCLC 患者生存和生活质量的重要因素之一。
二、 临床表现
肺癌脑实质内转移和脑膜转移临床表现有其共 性，又各有特点。
(一)脑实质转移
脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内 压增高、特异性的局灶性症状和体征。
1. 颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要 表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。 除这 3 个主 要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡 漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。 症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤 内卒中时可出现急性颅内压增高症状。
2. 局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的 转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经 功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定 位症状和体征，包括：( 1)精神症状：常见于额叶肿 瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等;( 2)癫痫 发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。 可 为全身阵挛性大发作或局限性发作;( 3)感觉障碍： 为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体 觉和对侧肢体的位置觉障碍;(4)运动障碍：表现为 肿瘤对侧肢体或肌力减弱或完全性上运动神经元瘫 痪;(5)失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移 瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语 和命名性失语等;( 6)视野损害：枕叶和顶叶、颞叶 深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野 缺损或对侧同向性偏盲。
丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对 侧的感觉缺失和(或)刺激症状，对侧不自主运动， 并可有情感和记忆障碍。
小脑转移瘤的临床表现：( 1)小脑半球肿瘤：可 出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障 碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等; (2)小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困 难、站立时向后倾倒;(3)肿瘤阻塞第四脑室的早期 即出现脑积水和颅内压增高表现。
脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑 神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障 碍。 根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第Ⅲ 对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑;第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑 神经麻痹则肿瘤位居脑桥;第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经 麻痹则肿瘤侵犯延髓。
(二)脑膜转移
脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部 位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质 转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相 鉴别;部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊 为脑膜转移。
脑膜转移的主要临床表现有：( 1) 脑实质受累 和脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激 征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和 肢体活动障碍等;(2)颅神经受累表现：常见的受累 脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面 神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、 味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等;(3)颅内压增 高表现(头痛、呕吐、视神经乳头水肿) 和脑积水压 迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现(智力障 碍、步行障碍、尿失禁)等;(4)如同时伴有脊膜播散 则还可出现脊髓和脊神经根刺激表现，这些也有助 于脑膜转移的诊断，如神经根性疼痛、节段性感觉缺 损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、 括约肌功能障碍等。
三、 辅助检查
1. 头颅磁共振成像( MRI) ：头颅平扫 MRI 典型脑转移瘤可见 T1 中低、 T2 中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见 较明显强化。 增强 MRI 对微小病灶、水肿和脑膜转 移较增强 CT 敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价 和治疗后随访中均具有重要作用，应作为首选的影 像学检查方法。
2. 头颅计算机断层扫描( CT) ：CT 平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密 度，少数为高密度灶。 典型脑转移瘤在增强 CT 上 强化明显，周围可见水肿。 CT 对于肺癌脑转移的诊 断、疗效评价和治疗后随访具有重要意义，有头颅 MRI 检查禁忌证的患者应行 CT 检查。
3. 正电子发射计算机断层扫描( PET?CT) ： PET?CT 能够评价肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤 的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。 由于正常脑组 织对18F?脱氧葡萄(18F?FDG， 简称为 FDG) 呈高摄取，故 FDG PET?CT 对脑转移 瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅 MRI 或增强 CT 扫描增加检出率。
4. 腰椎穿刺和脑脊液检查：腰椎穿刺可测量脑 脊液压力、收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细 胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可出 现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查发 现肿瘤细胞可明确诊断。 5. 血清肿瘤标志物：肺癌相关的血清肿瘤标志 物包括癌胚抗原( CEA) 、 细胞角蛋白片段 19( CYFRA21? 1) 、鳞状上皮细胞癌抗原( SCC)等，SCLC 具有神经内分泌特征，可有 促胃泌素释放肽前体( ProGRP) 、神经元特异性烯醇化酶( NSE ) 、 肌 酸 激 酶 BB ( CK?BB)以及嗜铬蛋白 A( CgA) 等 异常升高。 上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可作为 监测疗效和病情变化的辅助指标。 6. 分子病理检测：对于腺癌或含腺癌成分的其 他类型肺癌，应在进行病理诊断的同时常规进行表 皮生长因子受体( EGFR) 基因突变、 间变性淋巴瘤激酶 ( ALK)融合基因和 ROS1 融合基因 检测。 如有必要可进行转染时发生重排( RET) 融合基因、鼠类肉瘤病毒 癌基 因 ( KRAS) 、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B ( BRAF)基 因 V600E 突变、人类表皮生长因子受体 2 ( HER?2) 基因突 变、 神 经 营 养 型 受 体 酪 氨 酸 激 酶 ( NTRK) 融合基因、 间质上皮转化 ( MET)基因扩增及 MET 基因 14 号外显子跳跃缺失突变等分子检 测。 脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如发现肿瘤 细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和(或)无细 胞脑脊液上清作为基因检测的标本。
四、治疗
(一)治疗原则
肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础 上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗 (WBRT) 、立体定向放疗 ( SRT) 、内科治疗在内的多 学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症 状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。
(二)外科手术治疗
与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优 点：(1)全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症 状，消除转移灶对周围脑组织的刺激;(2)获得肿瘤 组织，从而明确病理诊断;(3)外科手术能通过切除 全部肿瘤达到局部治愈。
(三)放射治疗
1. WBRT： WBRT 是脑转移瘤的主要局部治疗 手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症 状、改善肿瘤局部控制情况。
2. SRT：脑转移 SRT 包括 SRS、分次立体定向放 射治疗( FSRT) 和大 分 割 立 体 定 向 放 射 治 疗 ( HSRT) 。
(四)内科治疗
1. NSCLC 脑转移患者的化疗：尽管传统观点认 为，化疗药物由于分子量较大，携带电荷并且容易与 白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障( BBB)对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用， 但化疗仍然是 NSCLC 脑转移患者重要且不可或缺 的综合治疗手段之一。
2. SCLC 脑转移患者的化疗：化疗是 SCLC 脑转 移患者综合治疗的一种有效手段。 含铂的依托泊苷 或伊立替康两药方案是 SCLC 患者的标准一线全身 化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。
3. 分子靶向治疗：靶向治疗是 NSCLC 脑转移患 者的重要治疗手段。
4. 抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抗血管内皮 生长因子( VEGF) 的重组人源化单克隆抗体。 贝伐珠单抗联合化疗对 于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。
5. 免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受 体 1( PD?1)和程序性死 亡受体配体 1 ( PD?L1) 对于肺癌脑转移有一定治疗效果。
6. 鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网 膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细 胞。
(五)对症治疗
肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头 痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急 症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压， 可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。 糖 皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转 移患者的生活质量，但不改善预后。 其次是控制症 状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降 低无癫痫症状的 NSCLC 脑转移患者的癫痫发作风 险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预 防性应用 。 头痛明显患者可予止痛对症治疗。
五、预后
在分级预后系统( GPA)的基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进 一步提出了诊断特异性 GPA( DS? GPA) 。 在 DS?GPA 中，肺癌脑转移的预后因素包括 年龄、卡氏评分( KPS) 、颅外转移和脑转 移数目，具体评分标准如表 1。 0 ～ 1 分、1.5 ～ 2 分、 2.5～ 3分和 3.5 ～ 4分 NSCLC 患者的中位 OS 分别为3.02、5.49、9.43 和 14.78 个月;而 0～ 1分、1.5 ～ 2分、 2.5～ 3分和 3.5～ 4分 SCLC 患者的中位 OS 分别为2.79、4.90、7.67和 17.05个月。 NSCLC 和 SCLC 脑 转移患者的中位 OS 分别为7.0和4.9个月。
六、随访
肺癌脑转移患者诊治后应定期随访并进行相应 的检查。 检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标 志物检查、影像学检查等，频率一般为治疗后每 2 ～ 3 个月随访 1 次，病情变化时随时就诊，以根据病情 变化采取相应的诊疗措施。
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